药明康德/报道
现在各种新型靶向药的诞生，让有驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）向着长期维持的方向发展，但对无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者来说，治疗上还存在诸多挑战。不过好消息是，有一些临床试验在评估免疫疗法和化疗联合治疗这类患者的效果，这为不能吃靶向药的患者带来了希望。
3期临床试验KEYNOTE-89就是其中之一，它在评估PD-抗体药物派姆单抗（Keytruda）与标准化疗联合在非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。它是另一项临床试验KEYNOTE-02的后续研究，在这项研究中，派姆单抗与标准化疗方案（培美曲塞和卡铂）结合可以有效提高非鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）到55%。美国FDA因此在今年5月份加速批准了这一治疗方案，用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌初治患者。
▲在美国上市的同类产品Keytruda（派姆单抗）
除此之外，临床上很多医生会选择标准的血管生成抑制剂贝伐珠单抗（Avastin）与标准化疗（紫杉醇和卡铂）联合治疗这类患者。
在以下的访谈中，来自美医院胸腔肿瘤科主任CoreyLanger医生会进一步讨论目前非小细胞肺癌治疗中的一些进展，以及没有驱动突变基因患者面临的问题。
▲美医院胸腔肿瘤科主任CoreyLanger医生（图片来源：SIOG）
没有驱动基因的非小细胞肺癌患者的患病率是多少？
Langer医生：没有驱动基因的非小细胞肺癌患者，在腺癌群体中的发病率接近70%，在鳞状细胞癌中是95%，甚至更高。我们治疗的大部分晚期非小细胞肺癌患者，不管是诊断时已经转移的还是复发的，都没有驱动基因突变或易位。对这些患者来说，特别是非鳞状的，标准治疗选择通常包括培美曲塞和卡铂或紫杉烷和卡铂。而现在，我们有派姆单抗和铂类化疗组合，以及贝伐珠单抗和铂类化疗组合。
目前对非鳞状非小细胞肺癌的治疗策略是什么？此外，对于贝伐珠单抗的考虑因素是什么？
Langer医生：对非鳞状非小细胞肺癌的标准治疗，是在没有驱动基因的患者中使用铂类化疗，通常是卡铂和培美曲塞。而对于不能使用培美曲塞的患者，则用卡铂和紫杉烷。
直到最近，在没有咳血史或未治疗的脑转移史的患者中，我通常会在铂类化疗中加入贝伐珠单抗。随着最近派姆单抗治疗方案的通过，特别是派姆单抗与培美曲塞和卡铂的组合疗法，我们的治疗方案又扩大了。
不过对有些有自身免疫性疾病或其它不适合用派姆单抗的并发症的患者，我会先使用贝伐珠单抗。
▲在美国上市的同类产品Avastin（贝伐珠单抗）
对那些有驱动基因的患者来说，不管是EGFR突变还是ALK易位，免疫治疗的效果似乎不佳。在有些临床试验中，甚至化疗组的效果更好。在这种情况下，使用化疗是标准。在我看来，贝伐珠单抗与铂类化疗组合是这个群体的标准治疗方案。在这些有驱动基因突变的患者使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药进展后，我会先用贝伐珠单抗治疗，然后考虑免疫疗法，比如派姆单抗、纳武单抗（Opdivo）或阿特珠单抗（Tecentriq）。而在没有驱动基因突变的患者中，我会先使用免疫疗法。
目前在没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者中进行的临床试验有哪些？
Langer医生：有针对鳞状和非鳞状患者的试验。近几年有很多3期临床试验在研究免疫疗法组合在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效，它们仍以化疗为基础，然后加入新的免疫治疗药物，比如纳武单抗、派姆单抗或阿特珠单抗。
其中之一就是KEYNOTE-89，评估派姆单抗与铂类化疗组合的疗效。它的主要研究终点是无进展生存期（PFS）。
还有很多其它的试验在评估CTLA-4抑制剂和PD-/PD-L抑制剂药物与化疗联合的效果。这些试验都很好。我曾经怀疑组合免疫疗法是不是比化疗更好，如果结果证明效果相当，我也不会感到惊讶。
目前在无驱动基因群体中的挑战有哪些？
Langer医生：在这个群体中还有很多重大的挑战。首先，缺乏驱动基因限制了治疗的选择。不幸的是，根据以往数据来看，这个群体的中位生存期不如有驱动基因的患者群体。
有一个亚群群体，大概是5%或0%，免疫治疗不仅不起作用，还可能损害他们。我们在这些患者群体中见过使用免疫疗法后疾病加速进展的情况，是非常可怕的。而我们没有办法识别出这些患者。而奇特的是，对这些患者再用化疗，可能有很好的效果。
其次，我们需要弄清楚优先顺序是什么。我们需要找出那些更有可能对免疫疗法有反应的患者。PD-L测试成为我们治疗前期的新标准。它可以找出30%左右高表达人群，他们会对免疫疗法有较好的反应。我相信还有其它的生物标记可以预测谁可能从免疫疗法中受益。通过下一代测序技术，我们可以识别出每位患者的突变数量。有研究表面，突变数量与从这些新药中受益是相关的。
但对那些幸运的人来说，我们不确定要进行多久的治疗。越来越多的数据表明，超过两年的治疗不一定会让这些人进一步受益。有一些临床试验在比较-2年的治疗与无限期治疗的效果。
这些都是未知答案的问题。最大的挑战是那些对治疗反应不佳的人。组合免疫疗法策略或免疫疗法与化疗组合方案也许能克服内在抵抗。而这对我来说是最大的挑战。
参考资料：
[]TherapeuticOptionsDevelopingforNon-DriverNSCLC,ButChallengesRemain