西游记中孙悟空练就了火眼金睛，可以识破任何妖魔鬼怪的变身。作为肿瘤科医生，也应具备此项技能，识别肿瘤君的“变身”，并将其“降服”。
作者丨医院肿瘤科张学兵
来源丨医学界肿瘤频道
NCCN指南中提出，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）检测EGFR/ALK基因突变阳性的患者使用相应的靶向治疗后客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）明显优于化疗。
但是靶向后的“变身”（耐药）是不可避免的，肿瘤医生只有熟知肿瘤“变身”机制，才能事半功倍的“降服”它。本文具体阐述晚期NSCLC靶向EGFR-TKIs“主要变身”机制及“降服”（治疗）策略。
从分子机制上看，耐药机制包括EGFR20外显子TM突变、MET基因扩增、HER2扩增、小细胞转化、上皮-间叶转化和PIK3CA突变等，其中以20外显子TM突变最为常见。
1.针对TM突变的治疗
EGFR20外显子TM突变是首个被发现的EGFR-TKI耐药机制，也是目前发现的最常见的EGFR-TKI耐药机制，存在于50%-60%EGFR-TKI治疗后的患者。
针对TM的克服耐药研究已经取得巨大进展，第三代EGFR-TKI为针对此靶点的特异性靶向药物，包括奥希替尼（AZD）、rociletinib（CO-）、olmutinib（HM）、EGF、ASP等。其中奥希替尼为一种口服、强效、不可逆的EGFR-TKI抑制剂，目前已被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKI耐药后伴有TM突变患者的治疗。
2.针对MET基因扩增的治疗
MET基因扩增占第一代EGFR-TKI耐药机制的5%-22%。年ASCO年会上报道了一项有关INC的Ib/Ⅱ期临床试验（NCT）结果，该研究采用吉非替尼联合INC治疗EGFR-TKI治疗失败后出现MET基因扩增或过表达的患者，结果显示具有良好的疗效。
年ASCO年会上报告了一项回顾性研究的结果，EGFR-TKI耐药后MET蛋白过表达的患者接受吉非替尼联合克唑替尼治疗也具有不错的疗效。这两项研究表明，INC和克唑替尼可能成为EGFR-TKI耐药后伴有MET扩增或过表达患者的治疗选择。
3.针对组织学类型改变的治疗
肿瘤细胞组织学类型改变已被证明为EGFR-TKI获得性耐药的原因之一，主要包括上皮-间叶转化（EMT）和小细胞转化两种，其分子机制暂时不清楚。目前针对向小细胞肺癌转化的患者多采用小细胞肺癌的标准化疗法，国内外也有相关病例报道支持。
学会了以上NSCLC靶向EGFR-TKIs用药后的主要“变身”机制，当然，其他发生概率小的机制也有待研究完善，根据机制来治疗，想必将“变身”的肿瘤君“降服”也是势在必得。正所谓知己知彼，方能百战百胜！
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