世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCODirectChina系列会议，并精选其中精华试验进行发表。
本期看点
来自日本岩手医科大学的MakotoMaemondo教授医院的MakotoNishio教授，为大家分享“《国际临床试验巡礼》系列之世易医学汇丨EGFR靶向联合抗血管治疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的探索——NEJ和RELAY+研究”。
专家问答：
法荟(北京)医疗科技有限公司总经理、资深法规事务专家姜云丹女士带来的热点分享：伴随诊断试剂中国注册申请要点。
GU泌尿肿瘤系列专栏(一)：
美国杜克大学助理教授、肿瘤内科主治医生张恬教授分享并回顾年ASCOGU泌尿肿瘤会议主题。
《国际临床试验巡礼》系列
既往已有基础研究数据的支持，表明VEGF和EGFR通路是相互关联的。众所周知，EGFR突变型肿瘤比EGFR野生型肿瘤更“依赖VEGF”，因此，双重EGFR/VEGF通路抑制可能是提高EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)疗效的有效策略。基于这一前提，年第8期ASCODirectChina会议中为我们带来了探索EGFR靶向联合抗血管治疗在晚期NSCLC作用的两项临床研究——NEJ和RELAY+研究的主要研究者分享。
NEJ研究
MakotoMaemondo教授
日本岩手医科大学
首先，来自日本岩手医科大学的MakotoMaemondo教授为我们介绍了NEJ研究。他先为我们汇总了迄今为止探讨EGFR-TKI单药或联合治疗用于晚期一线NSCLC的主要研究的得出OS获益，他特别指出，在FLAURA研究中，亚洲人群对奥希替尼的OS获益并不如非亚洲人群一样明显。
从机制上来讲，抗血管药物主要从以下三个方面对厄洛替尼产生协同的抗肿瘤效应：第一，抑制肿瘤血管生成；第二，通过血管正常化改善厄洛替尼的药物分布；第三，减轻免疫抑制，促进免疫效应细胞在肿瘤的浸润。
NEJ研究是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验，探索了贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药在非小细胞肺癌(NSCLC)中的疗效。研究纳入来自日本69个中心的IIIB-IV期、之前未接受化疗的复发性EGFR敏感突变的非鳞状NSCLC患者，入组患者随机分配接受厄洛替尼+贝伐珠单抗(BE)或厄洛替尼(E)治疗，主要终点是PFS。在年LancetOncol发表的NEJ的中期分析中，共计入组了名患者，最终，意向治疗人群中，两治疗组各有例患者，两组基线特征均衡良好。
结果显示，联合治疗显著提升PFS。中位随访12.4个月时，BE组和E组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月(11.1-15.3)(HR=0.,95％CI0.~0.;P=0.)。
在EGFR突变的亚组分析中，联合治疗改善了EGFRLR突变患者的中位PFS(17.4个月vs13.7个月)，但在EGFR外显子19缺失患者中，两治疗组的中位PFS无显著差异(16.6个月vs12.4个月)。
两组患者的整体缓解率并无显著差异。BE组和E组分别有81例(72.3%)和74例(66.1%)患者产生客观缓解ORR(P=0.31)。联合治疗组和单药组分别有例(94.6%)和例(96.4％)患者实现疾病控制(P=0.52)。
在不良反应方面，BE组和E组的整体耐受性良好，大部分不良反应属于轻度。最常见的3~4级不良事件是皮疹。值得注意的是，BE组的高血压、蛋白尿和间质性肺炎的发生率较E组显著增高。
而在年的ASCO年会中，NEJ研究公布了在疾病进展及后续治疗中进一步的结果数据。联合治疗组和单药组的入组时至二线治疗后的中位无进展生存期无显著性差异(28.6月vs24.3月，p=0.)，二线治疗的方案如下。
最终OS同样未能观察到BE组和E组之间有显著性差异(50.7个月vs46.2个月，P=0.)。而且，在二线治疗的不同方案之间(是否使用奥希替尼)也未发现联合治疗和单药对后续使用不同方案的患者OS有明显影响。
总体来说，NEJ研究在中期的PFS1分析中达到了主要研究终点，显示了贝伐珠单抗联合厄洛替尼的良好疗效和耐受性。然而，在治疗进展后二线治疗的PFS2分析中未发现显著性差异，显示联合治疗对PFS2的获益要低于PFS1。此外，本研究并未发现联合治疗能改善整体OS，也未能发现预后良好的相关特征，原因可能与进展后的生存期较长，以及后续开始使用奥希替尼有关。联合治疗与单药厄洛替尼同样诱导TM突变产生耐药，而且后续使用奥希替尼同样有效。
RELAY+研究
MakotoNishio教授
医院
接着，来自医院的MakotoNishio教授分享了RELAY+研究——雷莫昔单抗联合吉非替尼在未经治疗的EGFR突变的转移性NSCLC患者中的探索性研究。
RELAY+研究是RELAY研究的延伸，这是一项评估东亚地区雷莫卢单抗加吉非替尼的开放标签，单臂，探索性研究。研究纳入先前未经治疗的具有转移性NSCLC和EGFR外显子19缺失(Ex19del)或外显子21突变(Ex21.LR)的患者接受雷莫卢单抗(10mg/kgQ2W)加吉非替尼(mg/天)，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。研究终点包括1年PFS率(主要终点)、肿瘤反应、生物标志物和安全性。
研究共招募了82名患者，中位随访时间为13.8个。在意向治疗人群中，总体的1年PFS率分别为65.0%(95%CI52.4-75.1)，而Ex19del组(n=36)Ex21.LR组(n=46)的1年PFS率分别为67.2%(95%CI48.6-80.3)和63.4%(95%CI45.0-77.1)。目前PFS数据尚未完全成熟。
治疗整体耐受性良好。53例(63%)患者出现了3级或以上的治疗相关不良事件，因不良事件停药的比例为17%。主要的3级或以上的治疗相关不良事件包括ALT升高(23％)，高血压(22％)和AST升高(12％)。
在9例(78%，95%CI45.3-93.7)患者中，有7例(78%)出现进展后EGFRTM，在后续的30天随访中经NGS证实是EGFR激活突变。
最后，MakotoNishio教授总结，雷莫卢单抗联合吉非替尼的1年PFS率、ORR和DCR与之前RELAY研究报道的雷莫卢单抗联合厄洛替尼的结果相近，而且在EGFR外显子19缺失或21号外显子突变的PFS率相近。另外，雷莫卢单抗联合吉非替尼的总体安全性和耐受性良好，不良事件的类型和发生率与之前报道的数据基本一致。
延伸阅读：相关研究——JO研究、RELAY研究
JO研究：一项多中心、随机开放标签的II期临床研究，共在30家研究中心进行。纳入IIIb或IV期非鳞、非小细胞肺癌，携带EGFR19del或21LR突变，研究比较患者接受厄洛替尼联合或不联合贝伐珠单抗的疗效。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS。在年LungCancer公布的最终结果中，共计例患者入组，PFS在联合治疗组和厄洛替尼组分别为16.4个月和9.8个月，HR=0.52，P=0.。然而，OS并未得到改善，联合治疗组和厄洛替尼组的中位OS分别为47.0个月和47.4个月，HR=0.81，P=0.。
RELAY研究：研究纳入EGFR外显子19缺失或21号外显子突变的IV期NSCLC患者共例，随机分配例患者接受厄洛替尼+雷莫芦单抗，例患者接受厄洛替尼+安慰剂治疗。研究结果显示，相较于厄洛替尼+安慰剂，厄洛替尼+雷莫昔单抗联合治疗显著延长了患者的中位无进展生存期(mPFS：19.4个月vs12.4个月)，且将疾病进展或死亡风险降低了41%(HR=0.59,95%CI,0.46-0.76,P＜0.)。基于这一结果，年5月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了雷莫芦单抗联合厄洛替尼用于EGFR19号外显子缺失(19del)或21号外显子(LR)突变的转移性NSCLC一线治疗。
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