周彩存教授肺癌治疗不要只盯着PD1P

肺癌当前的免疫治疗，主要指的是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂。的确，PD-1/PD-L1单抗让肺癌治疗重新洗牌，但免疫检查点并不是只有PD-1/PD-L1，免疫治疗的天地依然非常广阔。在9月20日的年CSCO学术年会肺癌专场上，来自同济大医院的周彩存教授解读了新型免疫制剂研发现状、机遇及挑战。周彩存教授在报告的开始，周彩存教授直截了当地点明了目前肺癌免疫治疗的「内卷化」：「PD-1/PD-L1通路的研究，通道已经非常拥挤了，从小细胞肺癌到非小细胞肺癌，从辅助到新辅助，从三线到一线。」目前，仅靠PD-1/PD-L1抑制剂，临床上仅部分患者能从免疫治疗长期获益，我们需要有更多的新的联合不同作用机制的免疫治疗，以带来更多有效的治疗选择。对于新的免疫治疗，周彩存教授提出了三点「期待」：1、锦上添花：提高疗效；2、雪中送炭：克服原发性耐药；3、克服获得性耐药。事实上，抗肿瘤免疫是相当复杂的过程，涉及到多细胞、多步骤、多分子的参与。PD-1/PD-L1只是众多过程中的一环。单从免疫检查点来说，抑制PD-L1，LAG-3，TIM-3及TIGIT产生的免疫效应，均会影响CD8+细胞及NK细胞功能，可以联合阻断不同免疫检查点受体以达到明显的免疫反应效应。

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TIGIT通路

TIGIT是一种新型抑制性受体，表达于多种免疫细胞，包括T细胞和NK细胞。TIGIT表达与PD-1表达密切相关，尤其是肺癌的肿瘤浸润T细胞。因此，通过抗TIGIT抗体阻断TIGIT与其配体结合，或许可以恢复抗肿瘤应答，并增强抗PD-1/PD-L1抗体的活性。Tiragolumab就是这样一种全人源化的TIGIT单克隆抗体，具有完整的Fc段，可阻断TIGIT与其受体结合。但根据CITYSCAPE研究以及年ASCO大会上公布的数据结果，TIGIT抑制剂只能起到锦上添花的作用，而不能雪中送炭。

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LAG-3通路

LAG-3同样表达在免疫细胞上，并且和免疫逃逸的发生密切相关。FGL-1蛋白可与LAG-3紧密结合，肿瘤通过FGL-1蛋白激活T细胞LAG-3受体，从而实现免疫逃逸。研究表明，同健康人相比，血清中FGL-1水平越高，免疫治疗效果越差，FGL-1蛋白水平或许可以作为预测PD-1抑制剂疗效的生物标志物。未来，阻断FGL1-LAG3相互作用可能增强抗肿瘤免疫活性。

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TIM-3通路

TIM-3在CD4+辅助T细胞1（Th1）和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用，抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。并且，TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在抗TIM-3抗体LY单药或联合抗PD-L1抗体LY的IA/IB研究中，已经观察到一位PD-1/CTLA-4单抗治疗后耐药的患者，使用抗TIM-3单药治疗后达到部分缓解。TIM-3抑制剂对免疫治疗耐药的治疗或许有一定的意义，目前还需要II、III期的研究来验证。

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腺苷途径

腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，是值得我们

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