一、奥希替尼耐药形式评估及处理策略
肺癌对靶向治疗的获得性耐药可呈现多种形式，包括缓慢或快速进展、寡进展或全身进展，不同的进展形式有不同的处理策略（图1）。在临床上作者建议对患者的临床症状进行彻底的评估，并对胸腹部、骨盆及中枢神经系统进行完整成像，以充分评估奥希替尼进展的程度。
患者出现缓慢无症状的肿瘤进展时通常无需立即改变治疗方案，许多患者可以在最初的放射学显示进展之后继续使用奥希替尼。对于进展后的治疗患者，应该密切监测其新出现的症状及肿瘤生长情况，从而进一步调整治疗方案。
对于寡转移的患者，可以考虑在奥希替尼治疗基础上加用局部消融治疗。一项对72例EGFR突变型NSCLC患者进行的研究结果显示，相比其他EGFR-TKIs，奥希替尼联合局部消融治疗可以显著提高患者的中位OS（6.1月VS11.2月，P=0.02）。
二、奥希替尼耐药机制评估及治疗策略
对于需要更换全身治疗方案的患者，其治疗方案的选择应以驱动耐药性的分子机制为指导。目前组织再活检仍是评估奥希替尼耐药性的金标准。如果无法获取组织，也可通过进行ctDNA分析作为替代，但这种方法存在一定的局限性。
目前针对奥希替尼耐药机制已有多项研究（表1），但大多数研究规模有限，多为单中心研究，同时研究更加偏向于疾病进展早期的患者，存在一定的结果偏倚。同时由于组织活检通常只对单一的疾病部位取样，可能会忽略肿瘤存在的异质性，联合外周血ctDNA检测可在一定程度上弥补组织检测的局限性。
目前对于奥希替尼治疗耐药的机制大致可分为四类，包括EGFR通路获得性耐药、获得性MET扩增、组织学转化和其他旁路融合。已有许多回顾性研究对这四大机制进行阐述（图2），接下来作者分别对这四大类耐药机制及相关治疗策略进行详细介绍。
①EGFR通路获得性耐药
EGFRC位点突变是最早发现的进展期患者奥希替尼耐药机制之一。C是不可逆EFGR-TKIs（如奥希替尼、阿法替尼）的共价结合位点，目前研究观察到奥希替尼治疗后出现CX突变的发生率高达28%，但在一线Flaura试验的血浆样本中明显降低（7%）。
目前针对CS已出现了多种治疗方法，在一项纳入21例EGFRCS患者的I期研究中，有7例患者对EGFR/MET特异性双抗JNJ-治疗敏感。在另一项I期研究中，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗4例CS阳性患者，其中有2例患者对治疗敏感。最后，一种针对HER3的新型抗体-药物结合物U3-在治疗3例CS患者中有2例出现了部分缓解。
对于目前在进行的多项针对CS患者的试验，上述三种治疗方法都在临床试验中得到进一步探索（表2）。除此之外，ORCHARD研究进一步探讨了联合应用吉非替尼和奥希替尼治疗一线奥希替尼耐药后发生CS突变的患者的疗效。
临床研究显示，对于同时存在TM和CS耐药突变的患者，联合应用ALK/EGFRTKI（布加替尼）和抗EGFR抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）可有效克服这类耐药机制。目前对EGFRCX突变患者的治疗方法是考虑加入临床试验，如果患者不能参加临床试验，通常考虑使用标准化疗。
②获得性MET扩增
在对奥希替尼耐药的患者中，最常见的旁路途径就是cMET扩增。在使用奥希替尼后出现疾病进展的患者中，有10-24%的患者出现MET拷贝数改变。通过NGS或FISH对活检组织进行MET扩增评估，可以确定奥希替尼的耐药性，从而可以确定哪些患者可以受益于MET/EGFR-TKI的联合治疗。
TATTON等人研究了48例第三代TKI治疗进展后存在MET扩增的患者，他们对奥希替尼/沃利替尼联合治疗的ORR为20%，中位缓解持续时间为7.9月。
既往也有研究报道奥希替尼联合克唑替尼在治疗获得性MET扩增或MET14外显子跳跃突变患者的临床疗效和安全性，对于不能参与MET/EGFR-TKI试验的患者，也许可以考虑超说明书使用这种联合治疗方案。最后，MET/EGFR-TKI双特异性抗体JNJ-也对MET扩增患者显示出一定疗效，但这种方案是否对进展后患者有效，仍需进一步观察。
③其他旁路激活：融合变异
在某些实验中观察到，接受奥希替尼治疗的患者在疾病进展过程中出现RET、ALK、BRAF、FGFR3等致癌基因融合，从而激活旁路信号通路并介导耐药。对于这种耐药机制，目前新兴的治疗策略是联合EGFR抑制剂和融合基因对应抑制剂，其疗效已经在一些病例报道中得到证明。
报道称有2例患者（1例在二线奥希替尼治疗后获得CCDC6-RET融合，另一例在阿法替尼治疗后获得NCOA4-RET融合）在接受奥希替尼联合普雷西替尼治疗后均得到缓解。另有一名患者在阿法替尼治疗后出现CCDC6-RET融合，其后使用奥希替尼联合卡博替尼治疗，疾病得到了控制。
Offin等人报道了两例奥希替尼治疗后出现获得性EML4-ALK融合的患者，在使用阿来替尼联合克唑替尼治疗后，疾病得到控制。国内报道了一例奥希替尼治疗后获得性STRN-ALK融合后使用吉非替尼联合克唑替尼治疗有效的病例。最后，在一例奥希替尼联合曲美替尼治疗AGK-BRAF融合变异患者的病例中，患者出现了严重的毒副反应，最终因肠穿孔停止治疗。这一病例证明并非所有的TKI都是可耐受的，最好在前瞻性临床实验中首先进行评估。同时需
