年10月，《盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（版）》（以下简称“新共识”）全文正式在《中华肿瘤杂志》（年42卷10期）发布。基于安罗替尼在肺癌治疗中日益增加的影响力，共识自年首版发布以来，始终秉持紧跟安罗替尼在肺癌领域内前沿进展的原则，对内容进行适当且适时的修改。
安罗替尼作为我国自主研发的抗肿瘤1.1类新药，自问世以来屡获殊荣，并分别于年和年相继斩获由国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的肺癌两大适应证，即晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的三线及以上治疗与进展或复发的小细胞肺癌（SCLC）的三线治疗。年，安罗替尼再创佳绩，肺癌领域数项研究成果登上ASCO（6项）与ESMO（9项）大会，以中国原研之势闪耀国际顶级学术舞台。正是鉴于过去一年的累累硕果，本次共识的更新内容也格外丰富，尤其是新加入的SCLC相关要点，更是肯定了安罗替尼在肺癌不同分型中的全面治疗价值，为晚期肺癌患者提供了治疗新选择。
对此，本文将梳理新共识中安罗替尼的相关更新要点，以期为广大读者今后的临床用药带来启示。
厚积薄发扩宽NSCLC获益人群，联合方案布局未来治疗蓝图年5月9日，安罗替尼获CFDA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC，由此揭开了晚期NSCLC的治疗新篇章，并一路高歌猛进，锐不可当。既往多项研究已证明，对于二线治疗后复发或进展的晚期NSCLC患者、EGFR基因敏感突变型和野生型患者、肺腺癌/鳞癌患者和大于等于70岁且多线治疗失败的患者，均可从安罗替尼的治疗中获益。而此次更新的研究成果不仅进一步扩宽了安罗替尼NSCLC的获益人群，还展现了其联合化疗、靶向或免疫治疗初治晚期NSCLC的可期应用前景。
01基线伴脑转移晚期NSCLC患者（ALTER研究）研究共纳入基线伴脑转移患者97例（22.2%，97/），伴和不伴脑转移的两个患者队列中，盐酸安罗替尼组（67例）和安慰剂组（30例）人数基线特征均衡，疗效分析结果显示，与安慰剂比较，盐酸安罗替尼能够显著延长基线伴脑转移患者的PFS（4.17个月对1.3个月；HR=0.29，P＜0.），OS（8.57个月对4.55个月；HR=0.72，P=0.）有延长趋势但差异无统计学意义；与安慰剂相比，盐酸安罗替尼与更高的神经毒性（18.4%对8.4%，P=0.）和精神症状（49.3%对35.7%，P=0.）有关，与脑梗死或脑出血的发生无关。
02既往使用多种治疗方案的晚期NSCLC患者（ALTER研究）研究分别对既往放疗史、使用过贝伐珠单抗和（或）重组人血管内皮抑素的患者进行疗效分析，结果显示，既往有放疗史的患者能从盐酸安罗替尼治疗中得到PFS获益，OS有延长但差异无统计学意义（表1），既往贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗对盐酸安罗替尼的疗效无影响，该研究进一步显示了盐酸安罗替尼在后线应用存在广泛的适用性。
表1既往治疗方案对盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC患者疗效的影响
03经安罗替尼联合方案（化疗、靶向或PD-1单抗）治疗的NSCLC患者（1）一项旨在探索初治晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼联合化疗、靶向治疗或抗PD-1抗体治疗的安全性及近期疗效的研究中，根据治疗方案不同将患者分为3组，截止数据发表时共纳入初治晚期NSCLC患者79例，疗效结果见表2，且3~4级AEs发生率低，未发生不可预见的AEs。但对于联合治疗方案，仍需注意不良反应的发生，必要时建议下调药物剂量。（2）一项前瞻性随机对照、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估含铂双药方案治疗失败后，晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼+多西他赛对比多西他赛单药治疗的有效性和安全性，截止数据发表时（年2月5日）共纳入31例可评估患者，盐酸安罗替尼联合多西他赛组15例，多西他赛单药组16例，疗效分析结果显示，盐酸安罗替尼联合多西他赛组对比多西他赛单药组能够显著延长患者的中位PFS（分别为5.3和2.3个月；HR=0.42，P＜0.05），两组患者的ORR分别为26.67%和0（P=0.04）；DCR分别为60.0%和31.25%（P=0.16）。盐酸安罗替尼联合多西他赛组常见治疗相关AEs为手足综合征、皮肤瘙痒和失眠，多西他赛组常见治疗相关AEs为脱发、便秘和贫血，未发生非预期的AE。
表2盐酸安罗替尼联合化疗或靶向或免疫治疗对初治晚期NSCLC患者疗效的影响
“解锁”SCLC后线治疗：安罗替尼挑战强侵袭高复发癌种载誉而归时隔一年，安罗替尼凭借其ALTER的Ⅱ期临床研究成果再下一城，于年8月30日获CFDA批准，用于既往接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗，成功“开荒”SCLC，并成为目前我国首个也是唯一获批治疗SCLC的抗血管生成多靶点小分子络氨酸激酶抑制剂。
ALTER是一项安罗替尼三线及以上治疗SCLC的随机、双盲和安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试验。结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者PFS延长3.4个月（HR=0.19，P＜0.0），OS延长2.4个月（HR=0.53，P=0.），为二线治疗后进展或复发的SCLC患者带来PFS和OS双重获益。另一项前瞻性Ⅱ期临床试验共纳入45例二线治疗后进展或复发的SCLC患者，结果显示，盐酸安罗替尼治疗患者的中位PFS为4.1个月（95%CI为2.5~5.8个月），中位OS为6.1个月（95%CI为2.2~10.0个月），DCR和ORR分别为67%和11%，结果与ALTER的研究结果极为相似，证明了二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼单药治疗中获益，且AES发生率低，安全性可控。
表3ALTER研究中盐酸安罗替尼二线治疗后进展或复发的SCLC患者的疗效
除此以外，ALTER研究还分析了既往前线放化疗患者与盐酸安罗替尼疗效的关系，证明了既往前线放化疗后进展或复发的SCLC患者也能够从盐酸安罗替尼治疗中获益。结果显示，与安慰剂组（22例）相比，盐酸安罗替尼组（46例）患者的PFS延长4.8个月（5.49个月对0.69个月；HR=0.13，P＜0.0），OS延长4.6个月（9.49个月对4.89个月；HR=0.47，P=0.）。
而对于基线伴脑转移进展或复发的SCLC患者，ALTER研究的亚组分析也证实了该人群可尝试应用安罗替尼。结果显示，与安慰剂组比较（盐酸安罗替尼组和安慰剂组患者例数分别为22和9例），接受盐酸安罗替尼治疗的三线及以上基线伴脑转移患者获得了与总体人群一致的结果，显著延长了PFS（3.8个月对0.8个月；HR=0.15，P=0.）和OS（6.1个月对2.6个月；HR=0.26，P=0.）。
安罗替尼不良反应管理：例患者全面总结，得当处理亦可有效控制由于适应证的扩宽及内容的丰富，新共识在安罗替尼的安全性管理方面亦有更新。其所列不良反应主要参照了22项盐酸安罗替尼临床试验中例患者的不良反应发生情况，其中发生率≥10%的不良反应包括高血压、疲乏、手足皮肤反应、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、TSH升高、高胆固醇血症和甲状腺功能减退等。而结论也指出，安罗替尼的不良反应多数可通过调整剂量、暂停给药及对症处理得到控制。
我国自主创新药物安罗替尼自问世以来，在肺癌、肝癌和妇科肿瘤等多癌种中均展开了持续且深入的探索，并获得了诸多骄人的佳绩，展现出了极具前景的全面发展潜力。而作为《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南版》及《CSCO小细胞肺癌诊疗指南版》双指南推荐用药，安罗替尼厚积薄发，已在肺癌领域积攒了许多值得借鉴的循证医学证据，本次新共识内容的丰富程度更是印证了这一点。
目前安罗替尼在肺癌三线治疗中的安全性及有效性已得到医学界的广泛认可，而临床上仍有部分未满足的需求亟待解决，所以科学探索之路并未止步，近期多项肺癌前线探索研究无疑彰显了安罗替尼推进治疗前线的决心和实力。相信随着肺癌领域医学专家的努力及后续更多研究的相继开展，我国自主创新药物安罗替尼会为肺癌领域带来更多惊喜，并为更多潜在癌症患者带来治疗福音。
参考文献：
1.中国医师协会肿瘤医师分会,中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会,中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会.盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（版）[J].中华肿瘤杂志,,42(10):-.
编辑整理丨中国医学论坛报可颂
共识原文盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（版）
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