手术是治疗早中期肺癌患者的主要方法。对可手术切除的Ⅱ~ⅢA期和部分ⅠB期NSCLC患者，推荐在手术后接受以顺铂为基础的辅助化疗。但患者依然具有较高的疾病复发和死亡风险。寻找更优化的辅助治疗策略，成为肺癌领域专家们不断探索的方向。在过去20多年的发展中，EGFR-TKIs重新定义了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中有优秀表现。随着临床经验的积累，以及药物可及性的逐步提高，好药“早”用越发成为可能。那么，奥希替尼在可手术切除的ⅠB~ⅢA期患者辅助治疗中的获益如何？吴一龙教授作为主PI之一开展的国际多中心ADAURA研究给我们带来了激动人心的答案。
近日，ADAURA研究在国际四大医学期刊之一《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表。ADAURA研究能够被拥有多年历史且影响因子极高的NEJM收录和发表，证明这项研究结果对肺癌治疗领域的发展具有一定的突破性意义。ADAURA研究结果在线发表新闻发医院召开。会上，余学清院长发表致辞，对ADAURA研究在高级别杂志的成功刊登表示祝贺。此后，钟文昭教授对研究成果进行介绍，吴一龙教授则进行总结发言，并一同参与了多家媒体的答记者问。
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研究正式在线发表
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奥希替尼在晚期肺癌患者中的优秀表现为其用于更早期患者埋下伏笔事实上，ADAURA研究今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告的形式对主要研究结果进行了公布。作为一项随机对照Ⅲ期临床研究，ADAURA研究探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获益。既往大型随机试验和荟萃分析显示，早中期NSCLC患者接受手术辅助化疗其5年OS仅提高5%，且IB期、II期和III期的术后5年复发风险分别高达45%、62%和76%。奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中表现出了良好疗效与安全性，提示其在疾病早期阶段也可能为患者带来获益。
纳入早中期阶段EGFR突变NSCLC患者，ADAURA研究将DFS作为主要终点
ADAURA研究纳入了接受完整手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变（19del/LR）NSCLC患者例，患者接受或不接受辅助化疗。患者入组后随机分为两组，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗，直到疾病复发或治疗满3年（或其他停药标准）。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的无疾病生存期（DFS）。次要研究终点为总人群的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，总生存期（OS），安全性和生活质量。
奥希替尼辅助治疗将疾病复发风险降低83%，EGFR突变NSCLC患者迎来更好生存
结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到vs19.6个月，P＜0.），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97%vs61%，90%vs44%），3年DFS率增加则超过50%（80%vs28%）。
图1：ADAURA研究的主要终点：II-IIIA期患者的DFS
在总人群中（IB~IIIA期），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到vs27.5个月，HR=0.20，P＜0.）。两组的1年、2年和3年DFS率分别为97%vs69%、89%vs53%和79%vs41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显。
图2：ADAURA研究的次要终点：整体人群的DFS（IB期、II期、IIIA期）
在亚组人群中，奥希替尼辅助治疗可以为不同亚组患者带来显著DFS获益。无论是按照性别、年龄（以65岁为分界）、吸烟状态、种族（亚裔/非亚裔）、分期（IB/II/IIIA期）、EGFR突变亚型（19del或LR）还是既往是否进行辅助化疗进行分层，奥希替尼组均展现出明显DFS优势。
图3：整体人群的DFS亚组分析
在较长的药物暴露时间中，奥希替尼的安全性良好，大部分不良反应（AEs）均为轻度即1-2级不良反应，3级及以上AE发生率低，未出现任何引起死亡的治疗相关AE。
图4：患者的不良反应情况
ADAURA作为首个验证肺癌靶向辅助治疗获益的全球性试验，将改变临床实践
钟文昭教授表示，奥希替尼是在全球性随机试验中被验证用于术后辅助治疗有显著获益的靶向药物。以上数据提示，奥希替尼能显著改善IB期、II期、IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS，结果具有显著统计学意义和临床意义。
对II-IIIA期患者，与安慰剂相比，奥希替尼降低83%的疾病复发或死亡风险；1年、2年和3年DFS率都显著高于安慰机组。对整体人群，奥希替尼则较安慰剂减少80%的疾病复发风险和死亡风险。不考虑患者先前是否接受了辅助化疗，术后应用奥希替尼均能持续改善DFS。奥希替尼的安全性特征已经较为明确，该研究中，EGFR-TKI表现出了轻度不良反应。
总之，对于接受完整肿瘤手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，辅助奥希替尼治疗是一种获益显著，能改变临床治疗实践的方案。ADAURA研究作为一项全球范围内开展的临床试验，将可能为肺癌术后辅助治疗标准带来革命性的改变，并促进肺癌诊疗指南的修订。他指出，如何调整肺癌诊疗策略使治疗更为精准化，是临床专家一直在不断探索的领域。相信未来，会有更多惊喜发现。
吴一龙教授：从ADJUVANT到ADAURA，多年探索，斩获硕果
年，吴一龙教授团队在全球首次开展了探索吉非替尼用于肺癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验ADJUVANT研究。结果提示，对于EGFR突变阳性肺癌术后患者，使用吉非替尼作为辅助治疗可显著延长疾病复发时间约10个月，术后辅助使用吉非替尼的患者OS达75.5个月。ADJUVANT研究成功的将EGFR-TKI的应用从晚期推到了早期，让我们看到了术后辅助靶向治疗的获益。ADAURA研究的成功发表，则进一步奠定了肺癌术后辅助靶向治疗临床应用的基础，让我们对EGFR突变阳性NSCLC患者的术后靶向治疗有了更清晰的认识。相信随着未来更多研究的开展，EGFR-TKI在肺癌患者中的表现还将会带给我们更多惊喜！
会后专家合影
参考资料：Yi-LongWuetal.Osimertinibasadjuvanttherapyinpatients(pts)withstageIB–IIIAEGFRmutationpositive(EGFRm)NSCLCafter
