IPASS这项里程碑式的研究结果公布后，正式打开了肺癌靶向治疗的大门，是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗由含铂双药化疗到第一代EGFR-TKI（gefitinib）的大跨步，这个神奇药片无论是从ORR、PFS还是安全性上都优于化疗。
作者：max
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随着靶向药物的深入研究，现在第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼）EGFR-TKIs药物都相继上市。在年第三版NCCN指南中，对于晚期EGFR突变阳性的NSCLC的一线治疗，奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼均1类推荐。
在NSCLC患者中，大约50%的亚裔、11%~16%西方人存在EGFR突变阳性。EGFR基因包含28个外显子，其中18-21外显子为突变高发区域，19外显子的缺失（19del）和21外显子的点突变（LR）约占90%，因此靶向治疗在晚期NSCLC的重要性不言而喻。
在临床实践过程中，一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者，大致存在两种途径（见图一）：
?顺序策略（保守）：一代或二代先行，耐药后行基因检测TM状态，若阳性则换奥希替尼二线治疗；
?重拳策略‘hittinghardfirst’（激进）：直接奥希替尼一线治疗。
图一：治疗策略
顺序策略
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靶向与化疗的选择（一线治疗）
现在针对确诊为晚期NSCLC的患者，在决定进行靶向治疗还是化疗治疗甚至免疫治疗时，首先第一步都会是进行基因检测，若发现EGFR突变阳性，则一线使用EGFR-TKIs药物治疗。而患者只能从一线化疗中获得不超过7个月的PFS。
随着一系列靶向药物对比一线含铂双药化疗的临床研究结果（见图二）的公布，可以发现，一/二代EGFR-TKIs的中位PFS较化疗组基本呈现较好的获益，在韩国进行的First-SIGNA研究中，总体中位PFS未能得到阳性结果，由于当时还不了解EGFR突变状态与疗效的相关性，入组条件为不吸烟患者（可以理解科学是逐渐揭秘的过程），EGFR突变亚组中，从mPFS（8.0个月vs6.3个月）和惊人的ORR数据（84.6%vs37.5%）来看，EGFR-TKI优于GP方案。在Lux-lung3临床研究中，mPFS甚至可以达到13.6个月，因此一/二代EGFR-TKI在一线治疗中的地位毋庸置疑。
图二：靶向药物挑战一线含铂双药化疗
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一、二代的选择（一线治疗）
CTONG、ICOGEN、Lux-lung7这三个头对头的研究显示，无论从mPFS、ORR、OS还是安全性方面，厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼与吉非替尼的疗效和安全性无太大差别。而在ARCHER研究中，达克替尼显示出较好的PFS和OS，但是3级及以上不良事件的发生率较高（63%vs41%）。
图三：一、二代之间的对比
3
二线治疗
一、二代EGFR-TKIs在一线治疗后，9-13个月后都不可避免的会出现疾病进展（若治疗过程中位寡进展，如脑部的孤立病灶，可通过局部根治治疗，手术或放疗后，继续使用当前的TKIs仍可有6个月的PFS获益），此时应进行血液/肿瘤组织基因检测，发现大约50%患者会出现TM突变，其他耐药机制还包括旁路信号通路的激活（如MET、AXL、IGF1R及其他EGFR家族成员）、向小细胞肺癌转化及其他。
针对TM的突变，奥希替尼的二线治疗显示出相对不错的疗效（见图四），在Ⅲ期随机临床研究AURA3中，一二代TKIs药物一线治疗耐药后TM突变阳性的患者，二线使用奥希替尼对比顺铂/培美曲赛，奥希替尼组有更好的mPFS（10.1个月vs4.4个月；HR0.30;P0.）和ORR（71%vs31%），在安全性方面（3级以上不良事件发生率：23%vs47%）同样较好；在CNS转移的亚组分析中，奥希替尼也体现出其在血脑屏障通过率的优势（mPFS：8.5个月vs4.2个月；HR0.32）。因此对于一线一/二代EGFR-TKIs治疗失败后的TM突变阳性的晚期NSCLC患者，首选奥希替尼二线治疗。
而未发现TM突变时，在IMPRESS研究数据中，一线TKIs治疗进展后二线顺铂/培美曲赛化疗的PFS为5.4个月。
图四：奥希替尼二线治疗
重拳策略
奥希替尼在各大指南中已经被推荐一线治疗用于晚期EGFR突变阳性的NSCLC的患者，Ⅲ期随机FLAURA研究显示（见图五），奥希替尼组的中位PFS显著超过标准EGFR-TKI组（18.9个月vs10.2个月，HR0.46，P＜0.）,ORR基本没有差别，3级或更高级不良事件的发生率低于标准EGFR-TKI组（34%vs.45%）,同样在亚组分析中，奥希替尼在脑转移患者中的mPFS（15.2个月vs9.6个月，HR0.47，P0.）也较好。
图五：奥希替尼一线治疗
在现有的临床研究中，对于两种治疗策略的优越性的直接比较还是较为欠缺的，但是我们不妨尝试一种数据整合的方式来推测何为最优策略，虽然这种方式不符合循证医学思维，但至少能提供疗效的估计（见图六）。
?顺序策略：在一线治疗中，我们选取两个PFS（最长和最短）：9.7和14.7个月；在一线治疗后产生TM耐药比例约50%，因此能用奥希替尼的患者为50%，其PFS也就为10.1*0.5=5.05个月，其他的用化疗治疗的PFS采用IMPRESS研究的数据，5.4*0.5=2.7个月，因此二线治疗大致PFS为7.75个月；及顺序策略的大致PFS为17.45-22.45个月。
?重拳策略：FLAURA研究的奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月。从两组数据来看，这两种策略的差距是很小的。
图六：整合策略
另外吉非替尼有大量生存数据可以支撑其在一线治疗的地位，即使在一线治疗耐药后还有很多后续的选择余地。而奥希替尼在一线治疗的数据确实还很少，但是其低毒性、较高的血脑屏障通过性是不可忽略的。
因此急需循证医学数据来指导当下临床实践中的抉择，一个正在进行的APPLE研究（见图七）：一个随机的、开放的、多中心的、3臂的Ⅱ期临床研究：对于晚期EGFR突变阳性未治疗过的NSCLC患者中吉非替尼和奥希替尼治疗顺序的最佳策略评估，或许将为未来临床上选择两种策略打开一扇大门。
图七：APPLE试验设计
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