肺癌是高发病率高死亡率的恶性肿瘤，患者中的80%-85%是非小细胞肺癌（NSCLC），而约三分之一的NSCLC患者在初次确诊时即为III期（又称局部晚期）。其中，不可手术切除的III期肺癌大约占局部晚期肺癌的20-30%，多年以来，不可手术切除的III期肺癌的标准治疗方案为同步放化疗。然而，接受该方案的患者中位无进展生存期（PFS）仅为8-10个月，5年生存率仅有15%，他们很快都将面临复发进展，疾病滑入晚期的困境。直到PACIFIC研究横空出世，改变不可切除III期肺癌的治疗格局。
1
PACIFIC研究捷报频传，重塑不可切除III期肺癌治疗格局
随机双盲III期临床试验PACIFIC研究从年启动，针对不可手术切除的，接受过同步放化疗疾病处于无进展期的III期NSCLC患者，研究目的是验证免疫药物巩固治疗的疗效。试验组患者接受PD-L1抗体度伐利尤单抗治疗，PACIFIC先后三次正式公布数据进展（图1）。
图1同步放化疗后度伐利尤单抗与安慰剂治疗效果对比
?中位无疾病进展生存期（PFS）为16.8个月，比对照组多了11.2个月，获益显著；
?三年总生存率（OS）高达57%，对照组中位OS为29.1月,试验组中位OS尚未达到，预期5年生存率将超过50%；
?降低了III期不可切NSCLC患者近32%的死亡风险。
基于PACIFIC研究的优异结果，年2月16日，FDA批准度伐利尤单抗上市，用于治疗III期不可切除，接受同步放化疗后无进展的NSCLC患者。上市后，多项权威诊疗指南（NCCN、CSCO指南）均将度伐利尤单抗按1A类证据强烈推荐。同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗成为III期不可切除NSCLC治疗的金标准。
2
PACIFIC研究亚组数据引发精准治疗的思考
回望PACIFIC研究的OS结果（图2），可以得出2个结论：第一,采用度伐利尤单抗巩固治疗的患者一年,两年,三年期的生存率均高于对照组,三年总生存率达到57%。换言之，免疫治疗对43%的病人无效，对于这部分患者而言,意味着经济和精神的双重打击；第二,对照组数据其实也不错,三年生存率也高达43.5%，而根据RTOG临床研究，单纯采用同步放化疗的患者长期随访结果显示五年生存率也能达到32%。也就是说，有接近1/3的病人可以获得五年生存。
表1PACIFIC研究总生存率亚组分析森林图
进一步分析PACIFIC总生存率亚组数据（表1），根据年龄、性别、突变状况等因素分成13个亚组，各组均从度伐利尤单抗治疗中获益明显，但PD-L1组情况特殊，PD-L1表达1%的一组，免疫治疗惜败于同步放化疗。虽然PACIFIC研究招募患者入组的条件并非依据PD-L1水平，但结果显示，患者的PD-L1表达越高，效果越好，因此PD-L1表达有可能是免疫治疗效果的预测指标，也就是说，如果患者的PD-L1表达小于1%，想从免疫巩固治疗中获益的可能性就比较小了。
免疫巩固治疗显著提高了局部晚期肺癌患者的生存率，但同时也存在过度治疗和治疗无效的情况。那么，如何精准筛选最可能从免疫巩固治疗方案获益的患者，并且监测其治疗效果？寻找合适的生物标记物，使免疫治疗的效益最大化，减少无效或过度治疗，是医患双方都需要思考的问题。
3
ctDNA检测是实现III期NSCLC精准治疗的重要手段
ctDNA即循环肿瘤DNA，来自于外周血中肿瘤细胞的释放和裂解，在血液中存活时间相对较短，可以实时反映病人总体肿瘤状态，其在癌症诊疗中的价值一直被广泛探索。近日，来自斯坦福大学的研究人员在NatureCancer杂志发表了针对局部晚期NSCLC的研究结果，ctDNA再次吸引了人们的
