编译：王鑫
来源：肿瘤资讯
肺癌MET通路机制复杂，包括过表达、扩增、突变，谁是过路基因谁又是驱动基因？美国纪念斯隆凯特林癌症中心胸部肿瘤AlexanderDrilon教授-10-25在JTO发表MET相关肺癌靶向治疗的综述，重点阐述METex14跳突变肺癌、MET基因扩增肺癌、MET诱导继发性耐药EGFR阳性肺癌。
介绍
EGFR突变和ALK重排肺癌TKI治疗显著提高有效率和PFS，批准相关7种靶向药物。NSCLC靶向治疗精彩的故事还在继续，但针对MET基因异常的研究却一波三折。MET在肺癌研究历程见图1。超过20种针对MET及配体HGF的药物，正进行临床前及临床研究，有让人兴奋的小样本研究，更有针对MET受体大型Ⅲ期研究失败的教训。
图1：MET在肺癌研究的主要事件
s在骨肉瘤细胞系发现MET基因重排
s在肺癌中发现MET受体和HGF（肝细胞样生长因子）的过表达
年在肺癌中发现MET14ex跳突变
年MET扩增导致吉非替尼治疗EGFR突变肺癌耐药
年在NSCLC发现原发MET扩增
年首次报道克唑替尼治疗有效的MET扩增晚期肺癌的病例
年公布Ⅰ期克唑替尼治疗MET扩增肺癌临床研究的中期结果
年报道首例克唑替尼治疗有效的MET14ex跳突变肺癌的病例
MET通路和靶向治疗
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21~31），含21个外显子，kDa大小MET多肽经糖基化变为kDa的糖蛋白。作为有活性跨膜酪氨酸激酶受体，主要包括胞外sema区，胞内的近膜结构域（JM区）、酪氨酸激酶催化结构域（TK区）、C段结构域（见图2）。
图2：MET受体结构及靶向药物作用靶点
HGF与MET结合激化下游RAS/ERK/MAPK、PI3K-AKT、Wnt/β-catenin、STAT信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。
MET异常形式有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达，MET重排在肺癌上非常少见。针对MET或HGF的靶向药物很多（图2），分为单克隆抗体和小分子抑制剂，小分子TKIs又分为多激酶或选择性MET抑制剂。克唑替尼、卡博替尼属于多激酶MET抑制剂。选择性MET抑制包括竞争性ATP抑制剂capmatinib、tepotinib和非竞争ATPtivantinib。单克隆抗体分为抗MET抗体（onartuzumab）和抗HGF抗体（ficlatuzumab）。
在NSCLC中MET形式多样，基本分为原发驱动基因或EGFR突变继发性耐药共同驱动基因。
MET做为原发驱动基因的肺癌
按照ALK重排及EGFR突变作用机制，某些亚型NSCLC是由MET通路单独驱动的，即成瘾基因。目前，METex14跳突变及MET扩增可能成为驱动基因。
METex14跳突变肺癌
与散发性和遗传性肾细胞癌肾癌MET的TK区突变不同，肺癌MET突变点位于胞外或JM区。胞外sema区作用是与配体结合和二聚化，但该结构域突变研究较少，目前主要是JM区突变导致跳突变。
正常情况下，METex14旁边的内含子在形成前体mRNA时被剪切，导致含有METex14的mRNA转录为有功能的MET受体。在胞内近膜结构域部分METex14内含子，包括Ythec-CblE3泛素。Y磷酸化位点的缺失，与cblE3连接酶失结合．受体泛素化降低．使受体下调减慢。
METex14跳突变多样性给诊断带来困难，需要全面的检测平台。以DNA为基础及NGS是最常用检测技术，多重锚定PCR或NanoString技术用于RNA检测。不同NGS检测METex14跳突变能力是不一样的。NGS需要借助引物，不能用于特殊基因的检测。RNA检测绕过复杂多变DNA，专注于更加一致的RNA，但还不是临床常规。NGS检测后RNA检测组织量很可能不足，需要优化检测流程。
METex14跳突变免疫组化MET过表达，晚期肺癌比早期肺癌MET表达率高。快速的免疫组化可以缩小目标人群，进行更复杂的基因检测。为了证实这一点，需要更多METIHC3+含有跳突变的数据。
METex14跳突变在肺腺癌发生率3%~4%，与ALK融合肺癌发生率类似，与其他驱动基因阳性肺癌比较，发病年龄较大且吸烟比例更高。例可切除亚洲肺癌患者，METex14跳突变是预后较差因素。METex14跳突变与其他驱动基因互斥，提示可能是真正驱动基因。例非鳞NSCLC中，未发现METex14跳突变与KRAS、EGFR、ERBB2、ALK、ROS1、RET同时存在，但跳突变伴有MET和MDM2扩增。METex14跳突变常伴有MET扩增，但发生率受扩增不同标准的影响。
肺肉瘤样癌跳突变发生率20~30%之间，病理上多为含有腺癌成分的肉瘤样癌，提示肿瘤起源可能是相同的。肺肉瘤样癌化疗有效率低，1例具有METex14跳突变和扩增的晚期肺肉瘤样癌克唑替尼治疗后持续缓解。
METex14跳突变对MET抑制剂有效率较高，年第1例克唑替尼治疗METex14跳突变肺癌患者获得持续和显着的缓解。卡博替尼及其他药物都证实了上述结果。抗MET或抗HGF抗体对METex14跳突变肺癌无效。
MET抑制剂治疗METex14跳突变有效率高，目前研究正在扩大样本。最新更新数据，18例可评估患者，8例疗效确认PR（44%），14例肿瘤退缩，METDN可能是获得性耐药的机制之一。
MET14扩增肺癌
通过蛋白过表达及持续激酶活化，MET扩增导致MET信号通路的失调。因MET扩增是EGFR获得性耐药的主要机制之一，受到较高
