肺癌患者EGFR罕见和复杂突变的新治疗方

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本来今天打算写一篇关于免疫性血小板的文章，但由于一些特殊原因我想还是先写关于非小细胞肺癌的的罕见、复杂的EGFR突变的靶向抑制剂选择和其他治疗方法及临床特点。肺癌在是国内是最常见的癌症之一，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的约85％。非小细胞肺癌中有10-20%欧美白种人中发现EGFR突变，这一比例在东亚及中国人群中占比为50%。随着针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断开发使用已经代替传统化疗作为一线的治疗手段。今天的文章目的就是通过总结前沿的临床数据概述具有GX、LQ和SI及第20外显子插入等罕见突变、复合突变的新治疗方法。罕见和复杂EGFR突变定义及其发病率在非小细胞肺癌中，EGFR突变最常见的是第19外显子的缺失和LR突变两种类型，二者约占90%，被称作经典突变，也是对使用吉非替尼等TKI类药物高度敏感的标志性突变。其他EGFR突变被称作罕见突变，在罕见突变中较为常见的是GX约占%、LQ约占2%和SI及第20外显子插入等约占5%突变类型，也包括其中的复合突变（GX+LQ，GX+SI）EGFR罕见突变的临床表现和对EGFRTKI的敏感性1、对吉非替尼等TKI药物的响应率以往的研究表明，经典突变EGFR突变的个体对EGFR-TKIs的应答效果明显高于那些罕见突变的个体（GX、LQ、SI、Ex20-ins等）。2、罕见的EGFR突变显示出针对EGFR靶向药物的不同疗效不同的EGFR罕见的突变类型，对EGFR靶向药物有不同的反应。有GX、LQ或SI突变的患者可能比其余的类型，产生有利的反应和更长的无进展生存期（PFS），尽管不如有典型突变的患者。患有这些突变受益于第一代靶向药诸如厄洛替尼、吉非替尼。第二代TKI，如阿法替尼也显示出对这类突变的更好的效果，越来越多的证据表明，使用第二代TKI治疗后，具有罕见的EGFR突变（例如GX，LQ，SI）和复杂突变的患者的预后得到改善。、不常见的复合EGFR突变（GX+LQ，GX+SI）患者，与单一GX突变相比，复杂突变（GX+LQ和GX+SI）患者对TKIs的敏感性更高，而且与第一代TKI相比，阿法替尼对于携带SI突变的NSCLC患者可能更有效。在Keam进行的一项大型回顾性研究中，复杂突变对EGFR-TKIs的治疗效果与单独经典突变相似，但是携带LR加GS突变的患者未显示对吉非替尼有反应。携带不带经典突变（GX+LQ和GX+SI）的罕见复杂突变的NSCLC患者的无进展生存期明显着高于具有单个罕见突变的患者（分别为11.9和6.5个月）。突变的新的治疗证据1、EGFR靶向药物对GX，SI，LQ和复杂突变一项第二代EGFR-TKI阿法替尼的研究中，在针对EGFR-TKI对携带罕见EGFR突变的患者显示，阿法替尼对具有GX，SI和/或LQ突变的NSCLC患者的首选治疗方法的潜力。一名72岁的女性被诊断患有晚期NSCLC，携带复合GX和SI突变，对阿法替尼表现出良好的反应，且无进展持续12个月。一项对高加索人种回顾性分析表明，患有GX突变的患者对afatinib产生了持久的部分反应（PR），并在26个月后仍然存在。在一项回顾性分析中，治疗四名GX突变的患者时发现了良好的阿法替尼活性，所有这些患者均实现了PR。一项大型回顾性研究表明，接受阿法替尼治疗罕见突变患者的PFS明显长于接受吉非替尼或厄洛替尼的患者（18.vs.2.8个月，P=0.07）。携带罕见EGFR突变的患者，阿法替尼的疗效优于第一代EGFR-TKI，ORR分别为75.0％对40.0％和PFS分别为17.1对5.5个月（P＝0.）。因此，第二代TKI可能成为具有这些突变的患者的最佳选择。第三代TKIOsimertinib在某些情况下以及小样本量的研究中也显示出令人鼓舞的结果。在一项开放标签，多中心，II期单臂试验（包括6位患者）中，它被证实可有效治疗具有罕见EGFR突变的患者。携带LQ突变的患者中，有77.8％的患者通过奥西替尼治疗获得了PR，其次是GX（52.5％）和S1（7.5％）。总体mPFS为9.5个月，中位缓解时间（mDoR）为7.0个月。因此，这是值得研究的有前途的药物。2、外显子20插入在临床实践中，患者携带外显子20插入突变，使用奥西替尼证明获得持续疾病控制。纳扎替尼是一种与奥西替尼相似的共价EGFR抑制剂，在临床前研究中也显示出外显子20插入具有潜在的益处。一项研究的结果为阿法替尼联合西妥昔单抗联合治疗EGFR外显子20插入的晚期NSCLC患者提供了临床证据。组合治疗的功效可能是由于双重阻断EGFR，由第二代EGFR-TKI阿法替尼和EGFR单克隆抗体西妥昔单抗，根据以前的研究。这与奥西替尼加西妥昔单抗的疗效所依据的理论相同。因此，应进行奥西替尼加单克隆抗体的临床试验。、免疫疗法和罕见的EGFR突变免疫检查点抑制剂的使用对很多实体瘤带来了令人惊喜的发现，使用PD-1治疗具有EGFR突变的NSCLC患者中，PD-L1的较低表达和肿瘤突变负担可能与预后不良有关。使用阿特珠单抗治疗组的PFS为9.7个月，比贝伐单抗联合化疗组的6.1个月的PFS长。这一发现为使用包括免疫疗法在内的联合疗法治疗EGFR突变患者提供了新的视角。免疫治疗可能是EGFR突变罕见的NSCLC患者的有效疗法。结论GX，SI，LQ，复杂突变和外显子20插入是最常见的罕见EGFR突变。携带GX，SI，LQ和某些复杂突变的NSCLC患者对TKI敏感，但对常见突变（外显子19缺失和外显子21LR取代）不敏感。用阿法替尼或奥西替尼治疗的患者的预后要优于第一代TKI，这表明第二代或第三代TKI可能是该人群的首选治疗方法。更多证据表明，外显子20插入的NSCLC患者对TKI有中等反应。包括poziotinib和Ap在内的新型靶向药物已进入后期临床试验，并取得了良好的效果。对于罕见的EGFR突变，免疫疗法也取得了可喜的结果。需要进一步的研究来帮助确定具有罕见EGFR突变的NSCLC患者的治疗选择。附：1、阿法替尼对罕见突变数据在未接受EGFRTKI的患者（n=15）中，阿法替尼表现出针对主要罕见的EGFR突变（GX，LQ，SI）的活性，治疗失败的中位时间（TTF）为10.8个月（95％置信区间[CI]：8.1）–16.6）。具有复合突变的患者的TTF中位数为14.7个月（95％CI：6.8-18.5）。在具有其他罕见突变（中位TTF4.5个月；95％CI：2.9-9.7）和一些外显子20插入（中位TTF4.2个月；95％CI：2.8-5.）的患者中也观察到活性阿法替尼与第一代EGFRTKIs吉非替尼和厄洛替尼的相对疗效也通过一项回顾性研究进行了评估，该研究来自台湾患有晚期NSCLC和罕见EGFR突变（N=56）的患者。阿法替尼（n=21）的中位PFS为11.0（95％CI：0?22.8）月，而吉非替尼或厄洛替尼（.60）的中位PFS为.6（95％CI：0.1?7.1）月。一拳哥本拳

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