作者：新医院姬颖华
病例要点RET重排肺腺癌患者对培美曲塞高度敏感。化疗联合长疗程重组人血管内皮抑制素（恩度）一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）生存显著获益，表皮生长因子受体（EGFR）野生型更显著。总之，重组人血管内皮抑制素安全有效，让患者“重获新生”。
病例简介患者男性，43岁，年6月以“咳嗽3月余，痰中带血2周”就诊。患者功能状态评分（PS）为1分，既往体健，无烟酒史。查体示，全身浅表淋巴结未触及肿大，左下肺呼吸音稍低。胸CT检查提示考虑左肺癌并两肺转移瘤（图1），腹部CT、头部MRI、全身ECT未见异常。
图1年6月10日胸CT检查
年6月14日，行纤维支气管镜检查，病理活检示，（左肺）低分化癌。免疫组化检查示，支持低分化腺癌。CK+、Vim-、CK5/6-、P63-、P40-、CK7+、TTF1+、Napsin-A+、Syn-、CD56-、Ki-67高表达。基因检测结果示，EGFR野生型、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、RET重排。
诊断左肺腺癌双肺转移Ⅳ期
RET重排
一线治疗
治疗依据
美国综合癌症网络（NCCN）指南和中国指南指出，对于晚期肺腺癌患者，EGFR野生型和ALK阴性者，若PS评分0~2分，一线治疗选择化疗±抗血管生成治疗，其中化疗首选培美曲塞方案，但对于RET突变者，尚不清楚培美曲塞是否为最佳选择。
年发表的一项研究表明，对于RET重排的患者，一线选择培美曲塞化疗，客观缓解率（ORR）可达45%，疾病控制率（DCR）达到91%，中位无进展生存期（PFS）达到20个月，中位总生存期（OS）达到2年以上。而指南推荐的Cobazanitinib一线治疗的中位PFS仅10个月，中位OS仅7个月。
因此，对于RET基因重排的患者，一线选择培美曲塞化疗具有高度敏感性。而在化疗基础上联合抗血管生成治疗可以提高疗效已经成为共识。
《中国原发性肺癌诊疗规范（年版）》也推荐一线化疗基础上联合血管内皮抑制素。
研究表明，重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗所有类型NSCLC，中位OS远远超越12个月，且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益，用药4个周期以上，中位OS超越20个月。一线即联合重组人血管内皮抑制素比多线之后再联合重组人血管内皮抑制素，可使中位OS延长3个月以上。
张力教授等的持续静脉滴注重组人血管内皮抑制素联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究表明，15mg/m2治疗组的疗效最佳，且不增加严重不良反应。
患者要求缩短住院时间，最终选择重组人血管内皮抑制素30mg方案。
方案及评效
自年6月18日开始，给予培美曲塞、顺铂+重组人血管内皮抑制素（30mg泵注d1-7）化疗4个周期，每2个周期复查评效，结果表明，2个周期和4个周期后评效均为疾病稳定（SD）（图2）。
图2一线治疗前后随访胸部CT情况
不良反应
患者治疗不良反应轻微，仅为Ⅰ度中性粒细胞减少、Ⅰ度恶心、呕吐反应，
未出现明显的其他化疗相关不良事件。
维持治疗
治疗依据
下一步治疗如何选择？是观察等待、单药维持还是双药维持？
一线治疗之后，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）、SD患者接受维持及更多线的治疗，已经成为共识，该患者选择培美曲塞原药维持。
一项化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC的Ⅲ期研究表明，双药维持或可进一步改善患者生存。
一项重组人血管内皮抑制素Ⅲ期研究表明，治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长1个周期，风险降低约40%（HR=0.59，P=0.），治疗周期长的患者死亡风险降低，平均每延长1个周期，死亡风险降低约50%（HR=0.51，P=0.）。
医院方健教授等的长疗程重组人血管内皮抑制素治疗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的回顾性研究发现，长疗程重组人血管内皮抑制素维持治疗可使PFS延长3个月以上，中位OS延长将近10个月，其中EGFR野生型患者获益更为明显，中位OS达31.7个月，并且足疗程应用不增加治疗相关严重副反应。
方案及疗效评价
患者最终选择培美曲塞+重组人血管内皮抑制素的双药维持治疗，2、4、8、16个周期的疗效评价均为SD，18个周期时出现疾病进展（PD），此时患者已经获得23.6个月PFS，且OS将继续获益。
图3维持治疗的胸部CT随访检查
专家点评新医院路平教授
RET基因重排为NSCLC少见的基因突变类型，约占1%~2%。目前此类患者的临床试验和可借鉴的经验较少。
这是一例EGFR和ALK双阴性、RET基因重排的晚期肺腺癌（双肺转移）患者，按照指南首选含铂双药化疗，也可尝试RET抑制剂。在此基础上，能够积极查阅资料。对此少见基因突变类型的患者，选用培美曲塞联合铂类双药化疗加用重组血管内皮抑制素并重组人血管内皮抑制素长周期维持治疗，使患者获得了长期生存。
总体来说，这是一例能够遵循临床诊疗规范又敢于创新和尝试并取得成功的少见基因突变的典型案例。
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