随着基因组学研究的进展，与肺癌相关的基因突变，从年发现KRAS突变后，不断涌现，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。然而，已发现的10余种肺癌相关基因突变中，至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合和BRAF突变等。以下分别对这些主要靶点梳理肺癌靶向治疗研究进展。
（一）EGFR突变
1.年，两个大规模多中心双盲的II期临床研究IDEAL（IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer）结果发布。
这两个研究分医院的Fukuoka和美国斯隆.凯德琳癌症纪念研究中心的Kris主持，也称为IDEAL1和IDEAL2研究，这两个研究的主要目的在于观察易瑞沙治疗肺癌的最佳剂量和观察该药对难治性肺癌的治疗效果。在当时，IDEAL研究的意义重大，研究结果表明，对于接受过铂类治疗失败的晚期NSCLC患者，易瑞沙作为二、三线用药，具有明显的抗肿瘤效应，能减轻症状，而且安全性相当好。这一研究显示了晚期NSCLC靶向治疗的有效性1,2。
2.年，两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验INTACT（IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTreatment）研究结果发布。
这两个研究分别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone和美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Johnson主持，也称为INTACT1和INTACT2研究，是继IDEAL之后易瑞沙的最重要的研究，旨在探讨易瑞沙作为肺癌一线用药的可能性以及从临床上进一步证实在实验室观察到的TKI和化疗药物联用的协同作用。然而，INTACT研究却得出了阴性结果，让人大跌眼镜。易瑞沙联合三代化疗药物在不加选择的患者中未能带来获益3,4。
3.年4月，两份世界重量级的杂志《科学》和《新英格兰医学杂志》上，分别报道：EGFR突变可以预测肺癌患者对吉非替尼的敏感性。这两项里程碑式的研究，拉开了肺癌精准靶向治疗的序幕5,6。
4.年，首次报道EGFR-TM突变介导了吉非替尼的耐药7。
5.年，两项大型III期研究BR21和ISEL（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）结果发布。
分别进行了厄洛替尼和吉非替尼对比安慰剂治疗既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，结果显示，厄洛替尼可显著延长中位总生存，而吉非替尼在总体人群却未显示出生存优势，但在亚裔和无吸烟史人群中被证明可以改善生存。因没有证实在非选择人群的疗效优于安慰剂，吉非替尼在美国黯然撤市8,9。
6.年，IPASS研究结果在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上发布，这项针对非吸烟或少量吸烟腺癌患者采用吉非替尼与紫杉醇卡铂一线治疗的研究，揭示了EGFR突变在患者选择上的重要作用。在EGFR突变的患者中，吉非替尼比化疗进展或死亡风险降低了52%（HR=0.48；95%CI0.36-0.64，P0.）。年，IPASS研究结果正式发表在《新英格兰医学》杂志。IPASS研究不仅拯救了吉非替尼，更是开创了靶向治疗药物临床研发新模式，即先有靶点再进行验证的新思路，为各类靶向药物的临床研究道路拨开了重重迷雾10。
7.继IPASS之后，来自韩国、日本、欧洲多个随机对照临床研究显示，一代EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）对比化疗可显著改善患者的无进展生存期（PFS），且3级或以上不良反应显著低于化疗，奠定了厄洛替尼和吉非替尼在EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的地位。一代EGFR-TKI对比含铂化疗用于EGFR突变型晚期NSCLC治疗的III期研究总结见下表。
8.EGFR-TKI在经过中位8-13月的疾病控制后，最终会出现耐药。年，Jackman在《JClinOncol》杂志上发表了关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：（1）既往接受过EGFR-TKI单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗；（2）符合以下标准之一：EGFR活化突变或EGFR-TKI治疗后有临床客观获益（包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定）已知有EGFR突变肿瘤且对EGFR-TKI敏感；（3）病情进展后（不包括单纯中枢神经系统复发），EGFR-TKI停药的药物洗脱期不超过30天；（4）停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间，无其他全身治疗措施17。
9.年，二代EGFR-TKI阿法替尼对比化疗（培美曲塞顺铂）的III期临床研究Lux-Lung3结果发表，二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗显著提高了PFS（11.1月vs6.9月，P0.）18.阿法替尼虽为二代EGFR-TKI，却不能克服一代TKI的耐药。
10.年，在亚洲人群中进行的二代EGFR-TKI阿法替尼对比化疗（培美曲塞顺铂）的III期临床研究Lux-Lung6结果发表，再次证明二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗显著提高了PFS（11.0月vs5.6月，P0.）19.
11.一代EGFR-TKI最终会出现耐药，耐药后的治疗成为临床白癜风要怎么治疗天津市治疗白癜风医院
