阿法替尼治肺癌的临床研究进展
杨小菊，欧娜，赵盼，王素梅，史澂空*，彭鹏
（山东轩竹医药科技有限公司山东济南）
[摘要]阿法替尼为第2代不可逆pan-her酪氨酸激酶抑制剂，针对非小细胞肺癌进行了一系列临床试验。总结已开展的8个LUXLung临床试验，从临床试验终点指标、患者的甄选、剂量的选择等方面进行了全面系统的分析，以期为同类药物的临床试验设计提供一定的参考和借鉴。
[关键词]阿法替尼；酪氨酸激酶抑制剂；肺癌；不可逆抑制剂
尽管肺癌已有多种治疗方案，但仍是全世界死亡率最高的癌种。按照年世界卫生组织（WHO）分类，肺癌分为上皮性肿瘤、间叶性肿瘤、淋巴组织细胞性肿瘤、异位组织起源肿瘤及转移性肿瘤，其中，上皮性肿瘤又分为鳞癌、腺癌和神经内分泌肿瘤，而神经内分泌肿瘤又分为小细胞癌、大细胞癌以及腺鳞癌等。随着基因分型研究的进展，人们对肺鳞癌和肺腺癌的驱动基因认识更加深入，其中表皮生长因子受体（EGFR）和HER2基因在肺鳞癌和肺腺癌中的变异情况有所不同，详见表1。EGFR基因在肺腺癌中表现在激酶区的突变（如19位外显子缺失突变或21位外显子LR突变）和EGFR的扩增，而其在肺鳞癌中表现为EGFR扩增和EGFRvⅢ突变，且EGFRvⅢ突变仅发现在肺鳞癌中。HER2基因在肺腺癌中表现在HER2扩增和激酶区的突变，而其在肺鳞癌中存在小比例HER2扩增。在肺鳞癌和肺腺癌中，EGFR存在较高的基因变异比例，预示着针对肺癌适应证，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）存在靶向治疗肺腺癌和肺鳞癌的希望，这一点在能同时抑制EGFR、HER2和HER3的阿法替尼的临床实践中也得到验证。
1阿法替尼简介
阿法替尼（通用名：afatinib，商品名：GILOTRIF?）为第2代不可逆pan-her酪氨酸激酶抑制剂，于年7月13日首次获得美国FDA批准用于一线治疗转移性、具有EGFR19位外显子缺失突变或21位外显子LR突变的非小细胞肺癌。年4月20日，FDA批准GILOTRIF?用于治疗经顺铂治疗失败的转移性非小细胞肺鳞癌。
阿法替尼分别在欧盟、英国、日本以不同的适应证注册申请或上市（见表2），并于年4月在中国获得优先审批的资格。
2阿法替尼治疗肺癌的临床研究
勃林格殷格翰公司针对阿法替尼用于非小细胞肺癌的治疗开展了一系列名为LUX-Lung的临床研究，基于不同的试验目的，共开展8个临床试验（LUXLung1~LUX-Lung8），试验设计信息汇总如表3所示，以下将对每个试验的设计及临床试验结果进行分述。
2.1LUX-Lung1试验
LUX-Lung1（NTC）是在15个国家86个中心进行的随机双盲ⅡB/Ⅲ期临床试验，入组的受试者为经过至少1次以顺铂为基础的化疗治疗，且既往经厄洛替尼或吉非替尼治疗至少12周的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者。由于LUX-Lung1为大型且国际化的试验，很难实现再次活检，故受试者入组时不强制进行EGFR突变信息检测。试验排除了脑转移患者、怀孕患者、心脏病或功能失调患者、严重胃肠道紊乱患者、严重感染或肝肾功能异常以及血液参数异常的患者。成功入组的名受试者，以2:1比例随机分配到阿法替尼组（n=）和安慰剂组（n=）。阿法替尼组的起始剂量为50mg·d-1，出现严重不良反应经过药物治疗恢复后可调低到40mg·d-1继续试验。严重不良反应的定义为大于等于3级或在最好的护理下仍然连续7d或7d以上2级腹泻、恶心、呕吐。试验规定可以第2次减低剂量，但减低到30mg·d-1仍出现上述严重不良反应则停止试验。主要终点为总生存期（OS）。阿法替尼组和安慰剂组的中位OS分别为10.8和12.0个月（P=0.74）。两组中位无进展生存期（medianPFS）分别为3.3和1.1个月（P＜0.01），客观缓解率（ORR）分别为11%和0.5%。阿法替尼组最常见的不良反应为腹泻（87%）、皮疹和痤疮（78%），而在安慰剂组较少发生（腹泻9%，皮疹和痤疮16%）。研究结果显示，尽管阿法替尼并未达到主要终点指标OS的改善，但对EGFR突变患者进行的亚组分析可见，与安慰剂组相比，阿法替尼治疗组受试者的PFS和OS均有较大改善；同时健康相关生存质量（HRQoL）有临床意义的改善，尤其是肺癌相关的咳嗽（46%vs25%）、呼吸困难（51%vs36%），以及疼痛（50%vs32%）。LUX-Lung1试验显示，阿法替尼对既往接受过至少12周第1代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC肺腺癌患者仍有一定程度的获益。
2.2LUX-Lung2试验
LUX-Lung2（NTC）是在中国台湾和美国共30个中心开展的单臂开放的Ⅱ期临床试验，入组的受试者是存在EGFR18-21位外显子突变，且既往未接受过EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者。受试者在入组之前需经DNA测序确定其组织呈EGFR突变阳性。试验共入组人，其中人来自中国台湾地区，25人来自美国。99人起始剂量为50mg·d-1，其中38人以阿法替尼作为一线治疗，61人以阿法替尼作为二线治疗。30人起始剂量为40mg·d-1，其中23人以阿法替尼作为一线治疗，7人以阿法替尼作为二线治疗。LUX-Lung2试验虽然参加人数较少，但试验目的涉及很多方面，包括对比一线治疗和二线治疗效果，对比常见EGFR突变（19位外显子缺失或21位外显子LR突变）与不常见突变的响应，对比40mg和50mg剂量组患者受益情况，探索脑转移患者及EGFRTM患者的疗效。试验结果显示，常见突变患者的PFS较不常见突变患者的PFS延长更长（13.7vs3.7个月），且接受阿法替尼一线治疗的患者PFS长于接受二线治疗的患者。具体表现在常见突变LR和其他不常见突变的PFS对比上（LR:15.8vs8.0个月，其他不常见突变：4.5vs3.2个月）。起始剂量为50mg·d-1的患者99人中有66人不得不减低剂量到40mg·d-1，而且有36人进一步降低剂量到30mg·d-1。相比起始剂量50mg·d-1组，起始剂量40mg·d-1组具有更好的耐受性，具备更好的治疗指数，后续试验也都推荐40mg·d-1为治疗剂量。在此试验中仅1人是TM突变，因此并未获得对TM患者疗效确切的结果。试验未见对脑转移患者的疗效信息，出现脑转移和未出现脑转移患者在客观响应率上无差异，另外文献表明，尽管小分子靶向药物如厄洛替尼、阿法替尼等对脑转移的肺癌患者无显著疗效，但其对无脑转移症状患者的一线系统治疗可推迟放疗的复发时间。LUX-Lung2的结果推荐的治疗剂量为40mg·d-1，对EGFR突变患者的一线治疗疗效显著。
2.3LUX-Lung3试验
LUX-Lung3（NTC）是一项在世界范围内个中心进行的随机开放，与化疗药培美曲塞联合西司他丁对照的Ⅲ期临床试验。基于该关键性临床试验，FDA批准阿法替尼用于一线治疗转移性、具有EGFR19位外显子缺失或21位外显子LR突变的非小细胞肺癌。入组患者是经过therascreen?EGFRRGQPCR测试筛选的EGFR突变阳性，且未经化疗或EGFR-TKI治疗的Ⅲb或Ⅳ期肺腺癌患者。此试验共入组人，随机分配到阿法替尼40mg组和培美曲塞联合西司他丁组。主要终点指标是PFS，次要终点指标是客观响应率、OS、副反应事件、药物代谢动力学（PK）和患者报告结局（patientreportedout首席权威白癜风专家北京治白癜风医院哪家最好
