患者信息：患者A，女，60岁。-8-3因咳嗽、痰血2周，就诊入院，气管镜活检显示为非小细胞肺鳞癌。
临床诊断：右肺上叶鳞癌cT2bN1M1-IV期（对肺、右侧肾上腺）-IV期，活检组织标本基因检测显示：EGFR野生型（ARMS法）；无可用的靶向药物。
非靶向治疗阶段
两药（吉西他滨+铂类）联合化疗4个周期（第一期治疗）：
化疗第一周期（-08-15）：吉西他滨联合顺铂；
化疗第二周期（-09-16）：吉西他滨联合奈达铂，其后复查胸部CT，提示肺内病灶缩小，考评疗效：稳定（SD）；
图1.-10-14胸CT（联合化疗2段后，右肺肿块直径大小为4.54厘米）
化疗第三周期（-10-22）：吉西他滨联合奈达铂；
化疗第四周期（-11-24）：吉西他滨联合奈达铂；
经过四个周期的化疗后，由于患者预后一般情况佳，肺内病灶在治疗过程中不断缩小，故其后给予吉西他滨单药维持治疗（一种药物比两种药物的毒性小）。
单药维持化疗6个周期（第二期治疗）：
化疗第五期（-12-30）：吉西他滨；
化疗第六期（-01-28）：吉西他滨；
化疗第七期（-02-29）：吉西他滨；
化疗第八期（-03-31）：吉西他滨；
化疗第九期（-04-29）：吉西他滨；
化疗第十期（-05-30）：吉西他滨；
化疗第五至第十周期，使用吉西他滨单药治疗五个月，共维持治疗6次。
-08-07复查胸CT，提示：右肺肿块及左肺部分小结节增大，两侧肾上腺转移，考评疗效：病情进展（PD），此时，患者预后情况较差，胸闷，乏力明显，食欲差，消瘦，化药治疗到这一阶段，已经产生耐药，且不能耐受进一步二线化疗。
在目前情况下，对于作为非小细胞鳞癌患者的一线化疗已经告一阶段，治疗半年后，已经产生耐药，后半年保守治疗，预后效果不佳，病人身体状况无法继续二线化疗。此时，唯一的办法是寻找其它对症的治疗方案，以挽救患者生命，延长生存期。
靶向治疗的可能性
近年来，液态活检技术成为指导肿瘤个性化用药的关键技术。液态活检是一种先进的癌症诊断技术，利用体液如血液、脑脊髓液（脑脊液）、血浆以及尿液进行癌症检测，也是癌症早期检测中具有前景的技术。作为一种非侵入性的诊断技术，液态活检以循环核酸（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）及外泌体（Exosome）作为癌症诊断的生物标志物。研究人员通过临床试验发现，对于非小细胞肺癌患者，液体活检结果与组织活检结果匹配度近%，更重要的是它还能实现组织活检不能实现的效果---检测癌症发展和指导临床治疗。
有研究表明：在对肺癌病人进行治疗时，有时组织活检时并未检测到EGFR、ALK或ROS1基因突变，但cfDNA检测却能够捕获到EML4-ALK易位和TP53突变，表明在一些情况下，cfDNA液态活检技术具有更为可靠的突变检出率。因此，在本病例情况下，对该患者进行液态活检，以期发现可能的治疗性驱动突变，指导临床决策，就成为临床大夫几乎是唯一的选择。
cfDNA液态活检发现
一线化疗治疗一年后，在无法开展二线化疗的情况下，-08-10，利用液体活检检测技术对这位非小细胞鳞癌患者进行了血液（cfDNA）检测，检查结果发现：病人的肿瘤细胞中出现了表皮生长因子受体基因EGFR上的敏感突变：p.LR（突变频率：3.%，血液ctDNA频率低，在组织中频率不会低，所以治疗效果一般比较好），表明患者体内目前处在活跃状态的是非小细胞腺癌肿瘤细胞亚克隆。
一年前，在对此病人进行组织活检样本检查时，并未发现EGFR基因的药物敏感性基因突变，也就是没有发现非小细胞腺癌的治疗性药物作用靶点。因此，我们在治疗时，对病人按照非小细胞鳞癌进行了一线化疗。现在看来，也许当时病人体内已经存在EGFR基因的药物敏感性基因突变，只是频率较低，组织活检并未检出，而液态活检是有可能检出的。因此，可在一线治疗中对病人进行易瑞沙联合化疗治疗，也许可能是使此病人的治疗效果最大化的给药方式。
靶向治疗阶段
依据cfDNA液态活检结果的治疗：
cfDNA液态活检显示病人的肿瘤细胞中出现了表皮生长因子受体基因（EGFR）的靶向药物敏感突变：p.LR（突变频率：3.%），表明患者体内目前处在活跃状态的是非小细胞腺癌肿瘤细胞亚克隆。
-8-27更改治疗方案：进行易瑞沙靶向治疗；
治疗效果：
易瑞沙靶向药治疗一周后，患者胸闷症状明显缓解，食欲改善，乏力减轻，皮疹1度；
易瑞沙靶向药治疗一月后，复查胸部CT示：肺内病灶明显缩小，结节吸收，疗效显著，疗效PR。
目前患者已经服用易瑞沙靶向药治疗3月，病情稳定，一般情况佳，无特殊不适。
整体治疗方案流程图如下所示：
基于cfDNA的亚克隆分析
cfDNA液态活检结果的病理解释：
非小细胞肺鳞癌病人在初次液态活检时，没有发现腺癌亚克隆，也许并不等于肿瘤患者体内不存在腺癌肿瘤细胞亚克隆，实际上也可能存在，但是受到了鳞癌肿瘤细胞的竞争性抑制，数量稀少，难以通过组织活检检测发现；
然而在对鳞癌进行化疗后，如果疗效较好，反而鳞癌肿瘤细胞的增长受到了抑制，而原有的腺癌细胞得以不受抑制地增长。此时再进行液态活检，便可发现腺癌细胞及相应的亚克隆，此时治疗腺癌的靶向药物就可能发挥作用了；
在这样的情况下，是否在鳞癌治疗早期，鉴于cfDNA液态活检对于靶向药物敏感性基因突变的检出率要高于组织活检样本的检出率，有可能通过cfDNA液态活检技术，早期发现非小细胞腺癌的靶向药物敏感性基因突变，从而指导化疗药物和腺癌靶向药物联用，可能治疗效果和预后会更好。
综上所述，在非小细胞肺癌治疗的早期，无论病人确诊为鳞癌还是腺癌，均进行液态活检以便发现靶向药物敏感性基因突变可能是必要的。
本病例治疗要点总结
1、在肿瘤晚期等组织标本不易获得的情况下，cfDNA液态活检是首选；血液样本更能够均匀的反映肿瘤的全貌，较好地避免了肿瘤异质性问题；
2、应该考虑在肿瘤治疗早期就开展cfDNA液态活检的可能性，因为cfDNA液态活检更有可能检出药物敏感性基因突变，依据cfDNA液态活检结果有可能为病人提出更为合理的治疗方案；
3、确诊为非小细胞鳞癌的病人也有可能存在未被检出的非小细胞腺癌肿瘤细胞克隆，可通过cfDNA液态活检跟踪非小细胞肺癌肿瘤细胞克隆演化的动态过程，以便早期发现靶向药物敏感性突变，对症开展药物的精准治疗。
案例来源
肿瘤液体活检基础理论班课件：李亦学教授《BioMedicalBigDataandPrecisionMedicine》
有需要李老师课件（PDF版本），可在留言处留下邮箱。
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