访谈嘉宾：艾星浩上海医院
目前，ALK阳性NSCLC的治疗策略是怎样的？您认为如何对现有的药物进行合理的排兵布阵？艾星浩教授
EML4-ALK融合在年被发现是一个晚期非小细胞肺癌病人的驱动基因。ALK阳性在非小细胞肺癌病人当中的占比大概就是3%～5%。回顾它的历史来看，这条关于ALK通路抑制剂靶向药物的研发是非常迅速的。基于PROFILE研究、PROFILE研究和PROFILE研究等一系列临床试验的数据，已经知道克唑替尼在ALK阳性的病人中无论是一线还是二线都占据不可撼动的地位。年我们迎来了二代的ALK抑制剂色瑞替尼，年有了第二个二代的ALK抑制剂艾乐替尼，在年出现了第三个二代的ALK抑制剂布加替尼。
年、年、年这三个二代ALK抑制剂在FDA上市获批的适应证都是在克唑替尼失败的患者，也就是ALK耐药患者当中的一个适应证。实际上我们在治疗的选择上已经非常清楚，不管是一线还是二线，我们对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌病人治疗策略的标准治疗就是选择一代或者是二代ALK抑制剂。随着对ALK阳性病人耐药机制或者是对于肿瘤的生物学特性的理解，大家越来越发觉我们如果把二代的ALK抑制剂用在一线（即提早使用二代的ALK抑制剂），那么它的临床获益会比目前一线标准的克唑替尼给病人带来更好的PFS的获益。
根据目前的临床研究数据，艾乐替尼是在所有的二代ALK抑制剂当中一线使用最出彩的药物。不管是全球进行的ALEX研究还是在亚洲人群进行的ALESIA研究，我们都看到在ALK阳性非小细胞肺癌病人当中艾乐替尼一线使用明显优于既往一线治疗克唑替尼这样标准的治疗药物（PFS34.8个月vs.11个月）。
ALTA-1L研究中报道了布加替尼一线治疗相较于克唑替尼PFS延长，所以我们在一线治疗中也有了更多的选择。除了既往标准的克唑替尼治疗之外我们也可以将二代的ALK抑制剂提早放在一线使用，能够使病人获得一个比较长的一线治疗的PFS时间。特别对于脑转移的病人，我们可以看到不管是艾乐替尼还是布加替尼，对于中枢神经系统脑转移的病人一线治疗也有非常长的中枢神经系统病灶的控制。我觉得，目前在ALK阳性病人中治疗策略的变化可能是从既往传统的克唑替尼单一选择变成了有4个药物可以进行一线治疗的选择，所以也就涉及到如何进行排兵布阵的问题。
关于药物的排兵布阵，医生和患者的考虑有不一样的地方。医生的考虑是从疗效上进行推荐，但是我们在考虑治疗策略的时候也必须要考虑到病人的适应证。目前可能在中国一线治疗只有三种药物：艾乐替尼，色瑞替尼，也有克唑替尼（布加替尼在中国还没有上市）。实际上，一线治疗能够进到医保目录的只有色瑞替尼和克唑替尼两种药，艾乐替尼目前还没有进入到一线治疗的医保目录，所以经济负担可能是病人主要考虑的因素。
我们在一线选择药物时候还要考虑药物的毒性，在这三个药物当中相对来说艾乐替尼一线治疗患者耐受性是特别好的，确实看到了和临床研究报道相一致的结果，我中心参加ALEX临床试验（使用艾乐替尼）的4个病人到目前为止都还在继续治疗当中，且耐受性确实很好。如果说从耐受性上来考虑，可能一线选择艾乐替尼是比较好的选择，但是医生和患者考虑的角度是不一样的，特别是对于后续一线治疗ALK抑制剂的选择对后期耐药可能也会产生比较大的影响。如果我们把二代的ALK抑制剂放在一线使用，因为目前中国还没有三代的劳拉替尼这样的药物能够使用，如果说考虑到后续治疗的序贯性的话，我相信目前不管是中国的医生还是患者特别考虑到医保的政策，还是选择一线经典的克唑替尼，然后再序贯二代的色瑞替尼或者是艾乐替尼这样的策略可能居多。如果艾乐替尼进了中国一线治疗医保目录之后，我个人觉得排兵布阵可能会有不同的选择。
二代ALK抑制剂恩莎替尼在ALK阳性NSCLC的临床治疗上有哪些优势？艾星浩教授
恩莎替尼是贝达药业和美国的Xcovery公司共同合作研发的二代ALK抑制剂。在体外细胞系的研究发现恩莎替尼和克唑替尼比较，恩莎替尼在ALK抑制剂通路上抑制剂强度能够增强十倍，除此之外临床前的药理可以看到恩莎替尼是多靶点的靶向药物，所以其除了对ALK有抑制作用以外，对ROS1、C-Met等靶点都有一定的抑制作用，所以它在临床药理方面不太一致的跟克唑替尼比较有一些它独特的特性。
因为恩莎替尼是中国和美国合作开发的药物，它的临床试验在国内和国际上同时进行的。那么它在国际上做的也是在克唑替尼耐药失败的病人。在克唑替尼耐药失败的病人当中我们也确实可以看到恩莎替尼的缓解率：I期、II期的数据能够高达80%，这个缓解率还是相当不错的，特别是在耐药的病人当中。
同期，恩莎替尼还有III期的随机对照研究，在ALK阳性病人当中恩莎替尼和克唑替尼一线使用的一个头对头的临床试验。这个临床试验已经结束入组，初步的结果可以看到的是恩莎替尼在ALK阳性病人当中一线用药也有一个非常好的疗效，I期的数据PFS能够达到26个月。同时，恩莎替尼在国内也在做关于ROS1阳性病人治疗疗效和安全性的II期临床注册研究，这个临床研究目前已经入组了有将近60%的病人。前期初步的缓解率也能够达到40%的初步缓解率，PFS时间也在随访过程当中。
从临床研究数据来看，我个人觉得随着恩莎替尼在一线和二线在ALK阳性的病人中，如果一线和二线适应证同时获批的话，我相信恩莎替尼能够给中国医生带来更多治疗上的选择，有非常好的应用场景。
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