9月7-10日，由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那如期举行。今年的会议主题是“ConqueringThoracicCancersWorldwide”，致力于追求肺癌及其他胸部恶性肿瘤患者的长期和高质量生存。全球各地的肺癌专家齐聚一堂，为“在世界范围内征服胸部肿瘤”贡献力量，此次会议将公布多项重磅研究发现和结果。本文将针对截止今日已经公开的多项有重要意义的研究做一速递。
国外研究篇
目前，以Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab等为代表的免疫治疗药物，以Afatinib、Osimertinib、Alectinib等为代表的EGFR/ALKTKIs和以KRASG12C抑制剂AMG、恩曲替尼、Larotrectinib(LOXO-)等为代表的的新型靶向药物，在本次WCLC上均有报道。各项研究的公开体现了全球肺癌领域的专家在“征服胸部肿瘤”的领域内持之以恒的不懈追求与努力。
中国免疫数据优于全球数据
第一，单药治疗中，KEYNOTE-中国患者拓展研究结果与全球研究一致，免疫治疗较化疗明显改善OS，安全性良好，结果支持在中国一线使用Pembrolizumab治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC。此外，中国免疫数据均优于全球数据，免疫治疗是否存在人种差异有待明确。联合治疗中，将KEYNOTE-G、KEYNOTE-和KEYNOTE-研究中TPS1%的数据汇总分析发现Pembrolizumab联合化疗对比化疗改善OS、PFS、ORR，提示无论PD-L1表达如何，Pembrolizumab联合化疗均可作为NSCLC患者的标准一线治疗。SI研究提示二线Nivolumab单药的基础上联合Ipilimumab并未给晚期鳞癌患者带来更多获益。对于长期生存数据，继KEYNOTE-年OS公布之后，CHECKMATE-/的5年OS和KEYNOTE-的3年OS数据也即将公布。此外，会议更新了多个免疫新辅助治疗的研究数据，再次证实术前免疫治疗安全有效可耐受。
第二，不同驱动基因突变的肺癌患者免疫治疗疗效差异显著，KRAS、BRAF突变有效率高于肺癌整体，MET、ROS1基因有效率略低于肺癌整体，而EGFR、ALK、RET、HER2有效率非常低。CHECKMATE研究显示Nivolumab+Ipilimumab在ECOGPS2或伴有脑转移、肝或肾损伤、HIV感染者中与ECOGPS0-1的患者安全性一致，且高TMB或高PD-L1表达似乎疗效更佳。
第三，KEYNOTE-和KEYNOTE-研究探索性分析显示TMB高低并不影响Pembrolizumab联合化疗一线治疗非鳞NSCLC疗效。免疫单药治疗时，TMB和PD-L1是良好的预测指标，但联合化疗后预测作用消失，其中缘由值得深究。同时需要寻找更多新型有效的免疫标志物，如STK11和/或KEAP1突变、ARID1A突变、TP53/KMT2C均被发现可以预测免疫治疗疗效。
第四，CASPIAN研究中Imfinzi联合化疗组和单纯化疗组OS分别为13.0个月和10.3个月，ORR分别为67.9%和57.6%，联合组安全耐受，为SCLC再添免疫新药，Imfinzi+tremelimumab+化疗组仍在进行，期待后续报道。
靶向治疗未来可期
第一，EGFR。奥希替尼一线用药和后线用药的共同耐药机制包括EGFR通路异常及其他基因旁路激活，主要以CS突变及MET扩增为多见。两者都会出现组织病理学转化。但一线用药的耐药机制相对简单，似乎不会出现融合突变。不同的3代EGFR-TKI耐药机制也有一定差异。目前耐药的解决方案主要为双靶向联合、新药从侧路抑制、免疫+化疗、靶向联合抗血管药等。
第二，ALK。真实世界中克唑替尼序贯阿来替尼和一线阿来替尼OS无统计学差异，都能达到7年以上的长生存，但前者TTF（治疗失败时间）比后者长。阿来替尼对比化疗治疗克唑替尼耐药的晚期NSCLC的3期研究公布了最终数据，阿来替尼的中位PFS延长数倍（10.9vs1.4个月），两组中位OS无统计学差异（27.8个月vsNR），两组脑转移患者颅内ORR分别为66.7%、0%，继发ALK突变患者ORR分别为55%、0%。针对不同的靶点选择对应的靶向药。如G、Gdel、GR选择劳拉替尼、布加替尼；I选择劳拉替尼、布加替尼、色瑞替尼；F选择劳拉替尼、布加替尼、阿来替尼；LF、L融合或MET扩增选择克唑替尼。对于颅内有效率，克唑替尼最低，为50%；色瑞替尼为73%；阿来替尼和布加替尼的入脑有效率分别为81%、83%。
第三，其他靶点。今年ASCO上针对KARS的AMG首次公布并引起轰动，此次会议更新了更多的随访结果，总人群ORR达到48%，DCR为96%；mg剂量组ORR为54%，DCR达到%。恩曲替尼是近期获批的首个也是唯一一个ROS1/NRTK药物，对比恩曲替尼临床试验与克唑替尼真实世界治疗ROS1融合阳性NSCLC的有效性的研究发现两组中位加权TTD（停止治疗的时间）分别为14.6个月、8.8个月，前者具有更长的PFS，OS数据尚未成熟；克唑替尼中位加权OS为18.5个月。此外，针对NTRK基因融合、HER2突变的、20ins突变、NRG1融合、MET突变、RET重排等靶点均有相关研究报道。
第四，检测EGFR-TKI一线治疗患者肿瘤细胞上PD-L1的表达发现，PD-L1表达越高，靶向治疗PFS越短，PD-L1高表达是靶向用药的负性预测指标。PD-L1和TM继发突变并无直接相关性，PD-L1阴性的患者中，TM突变阳性OS明显延长；但PD-L1阳性患者中TM的突变与否没有明确差异。
第五，有III期临床研究发现一线EC方案治疗后敏感复发的SCLC，EC组二线治疗PFS、ORR显著优于拓扑替康组，OS无统计学差异，后者不良反应率更高。EC方案有望成为敏感复发SCLC标准治疗方案。阿帕替尼单药后线治疗一线标准治疗后失败广泛期SCLC中位PFS为6.18个月，中位OS尚未达到，效果令人鼓舞，不良反应可控。
国内研究篇
目前，以IPASS研究为代表的由国人主导或国内原创药物的基础及临床研究发展得如火如荼。此形势充分体现了我国研究者在肺癌领域的进展正在对标一流、赶超一流，不断地与国际大型研究接轨，并充分体现出国人的特色。一定程度上，国内的研究成果更符合我国现阶段的国情、更贴合国人的分子/基因等的流行病学特征，具有重要的意义。
中国免疫治疗整体疗效不输国外
此次大会上多位国内知名肺癌专家携手中国自主研发的免疫治疗药物登上国际舞台。①吴一龙教授报告了卡瑞利珠单抗二线治疗晚期/转移性NSCLC，对于PD-L11%的患者疗效与化疗相似；PD-L1≥1%的患者优于化疗，且PD-L1表达越高获益越多；但PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者并未观察到肿瘤应答。②周彩存教授报告了卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期/转移性NSCLC具有显著的临床获益，不良反应可耐受，有望成为晚期NSCLC一线治疗新选择。③韩宝惠教授报告了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果为一线无化疗治疗模式提供了新的选择。④特瑞普利单抗联合化疗治疗TM突变阴性且接受EGFR-TKI治疗失败或奥希替尼治疗失败晚期NSCLC患者具有良好的抗肿瘤疗效，安全可耐受。目前已经开展相关III期注册研究。⑤国产免疫药物已逐渐崭露头角，从目前结果来看，国内免疫治疗整体疗效不输进口免疫药物，足以比肩国际水平，期待后续更多的研究数据报道。
“3＋X”方案显著提高生活质量
①陆舜教授报告了奥美替尼用于一/二代EGFR-TKI治疗耐药后晚期NSCLC患者的II期临床研究结果，ORR为68.4％，DCR为93.4％，中位PFS、中位DOR未达到，安全性良好。②针对靶向治疗药物的排兵布阵，此次大会上公布了一项中国真实世界数据。“1+3”TM突变患者中位OS达到58个月，而无TM突变患者OS只有28.3个月；有无脑转移中位OS和PFS无显著差异，可能跟奥希替尼强入脑能力有关；但“1+3”实际达到获益人群只有25%。“2+3”真实世界OS达到41.3个月，但获益人数可能不到10%。“3+X”预估OS为41.4个月，并不明显优于“1+3”或“2+3”，但是先用奥希替尼可以保证住所有人群都能获益，且奥希替尼入脑能力明显优于1/2代TKI，不良反应也更少，因此“3+X”脑转、高生活质量要求患者的首选，也是近年来各大指南优先推荐的EGFR首选方案。③有研究报道了国内奥希替尼针对脑转移NSCLC的治疗数据。共纳入43例患者，从脑转移的日期开始测量OS。中位OS和中位颅内iPFS分别为32.0个月和14个月，奥希替尼对先前接受EGFR-TKI治疗后进展的伴脑转移晚期NSCLC具有较好的疗效。④塞瑞替尼mg随餐治疗的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者的真实世界研究公布，与ASCEND-8相比，安全性更胜一筹，疗效旗鼓相当。⑤ALTER研究在本次会议上报告了既往放疗亚组，脑转移亚组数据以及患者生活质量的相关数据，安罗替尼用于既往接受放疗亚组、脑转移患者的二线治疗失败的SCLC的治疗同样可以改善患者的PFS，耐受性良好。既往接受胸部放疗的患者，PFS和OS数值上超过总体人群。
总结
肺癌作为一个高发病率、高死亡率的全球性疾病，路漫漫其修远。数十年来，全球范围内广大的基础及临床研究者们在此领域做出了巨大的努力与贡献。我们努力逾越每一座“山峰”，在靶向治疗、免疫治疗以及传统放化疗等领域不断取得令人鼓舞的进展。我们热情拥抱这些新的进展，让肺癌病人“获得更长的生存以及更高质量的生存”这个初心就能逐步实现。
感谢宋启斌教授（第一排左五）团队对本届WCLC的实时报道。医院肺癌研究团队，开展多项肺癌精准治疗相关研究，对肺癌患者实行科学、精准、个体化管理
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