本次为大家带来EGFR少见突变肺腺癌靶向治疗2则病例分享。
01病例一：患者陈xx，男，79岁。-5-22体检发现血CEA45.83ng/ml，-6-20来院行PET/CT检查，结果示：左肺上叶见大小约20*22mm软组织密度结节灶，境界清，局部支气管狭窄、阻塞，伴异常放射性浓聚，SUV最大值3.6，平均2.1；延迟后SUV最大值4.8，平均2.9，周围见斑片状高密度影。左肺内见条索样及结节样高密度影，左肺上叶局部钙化成簇，伴放射性稍浓聚，SUV最大值0.7，平均0.4；延迟后SUV最大值1.2，平均0.7。右肺下叶见斑片条索状高密度影，不伴明显异常放射性浓聚。气管右旁、气管前间隙、主动脉弓旁、隆突下及双肺门见多发淋巴结异常放射性浓聚，SUV最大值2.6，平均1.7；延迟后SUV最大值3.1，平均2.1。两侧胸膜增厚，右侧胸腔少量积液。考虑左肺上叶恶性占位可能大，伴纵膈及双肺门淋巴结转移（图1）。-6-25行气管镜检查，活检病理示左上肺低分化腺癌（图2）。NGS检测结果示：EGFR21LQ、18GA突变，PD-L1TPS70%（图3）。
图1：PET/CT示左肺上叶恶性占位可能大，伴纵膈及双肺门淋巴结转移
图2：气管镜病理示左上肺腺癌
图3：NGS检测示EGFR21LQ、18GA突变，PD-L1TPS70%
既往史：有结核传染病史，血吸虫病史，慢性支气管炎病史，高血压病史，否认吸烟史。
该患者为高龄男性，无吸烟史，明确左上肺低分化腺癌cT1cN3M0IIIB期。基因检测为EGFR少见突变类型，且PD-L1高表达。该患者选择的治疗方案为阿法替尼30mgqd。主要不良反应为皮疹（程度较重）、腹泻。后续随访病情PR（图4、5）。
图4：左上肺病灶较前缩小
图5：CEA随访曲线图
02病例二：患者王xx，女，70岁。-10-10来我院体检，查CT示右上肺4.6*4.5cm肿物，两肺多发结节，两锁骨上及纵膈多发肿大淋巴结，双侧肾上腺结节，部分胸椎骨密度不均，综合考虑右上肺肺癌、肺转移、淋巴结及肾上腺转移，MRI示左侧额叶转移、斜坡偏左侧骨转移，-10-14行CT引导下肺穿刺活检（图6），病理示：右上肺腺癌（图7）。NGS检测结果：EGFR21LR，丰度5.10%，LQ22.82%，EGFR18GS20.3%，PD-L1TPS20%（图8）。
图6：右上肺癌、左斜坡骨转移、左额叶转移
图7：穿刺病理示右上肺腺癌
图8：NGS检测示EGFR21LR、LQ突变，EGFR18GS突变，PD-L1TPS20%
该患者为高龄女性，无吸烟史，右上肺腺癌cT3N3M1cIVB期，基因检测为EGFR21LR常见突变合并少见突变，PD-L1表达中等。该患者选择奥希替尼80mgqd。主要不良反应为皮疹及腹泻，程度轻。后续随访病情PR（图9、10）。
图9：右上肺病灶缩小明显，左额叶转移灶消失
图10：CEA随访曲线
03病例点评：两例患者均为肺腺癌，存在EGFR少见突变。
对于EGFR常见的EX19缺失突变和EX21LR突变，无论是美国的NCCN指南还是我国的CSCO指南，以吉非替尼为代表的第一代药物、阿法替尼为代表的第二代药物，均已作为首选的治疗推荐。据最新的FLAURA研究结果，一线直接使用第三代药物奥希替尼，中位PFS为18.9月，OS结果也为阳性，ESMO上报道其OS达38.6月，为目前单用EGFR-TKI治疗所获得的最长的OS结果，虽然其中亚裔人群亚组结果未突出，但也已为奥希替尼的一线使用奠定了基础，相信后续的研究会得到更好的结果。
EX19缺失突变和EX21LR突变以外的EGFR突变类型，归类于EGFR少见突变，其中相关文献报道的主要有：EGFR18外显子GX和最常见的变体（GA、GS和GC）或（EX）以及更少见的缺失-插入突变；19外显子中除了del_A之外的LF,PL,KR,EG突变和耐药突变（DY,EV,LS）；20外显子的插入突变；21外显子的LQ，LR,LV,VX,AX，EK,HL,PL,HY/R以及GS等。对于EGFR少见突变，目前相关的临床研究不多，只能从一些临床研究的亚组分析结果得到一些提示来指导临床实践。一般情况下，第一代药物临床使用较少，第二代药物阿法替尼应用较多，但目前第三代药物奥希替尼在少见突变及20插入突变上也取得了一定的效果，故而出现了“两药相争”的局面。具体的药物选择，可谓“仁者见仁、智者见智”。
本文中的2例患者，分别选择了阿法替尼和奥希替尼，更多的选择依据为患者的年龄、具体病情及经济承受能力等因素，尤其是第2位患者，更多考虑了肿瘤多发转移、尤其是脑转移存在的情况，因为截至目前，对于脑转移患者，奥希替尼的相关研究（AURA3和FLAURA）均显示出了更好的治疗效果。从现有的随访初步结果看，2例患者均获得了较好的治疗效果，不良反应方面阿法替尼较大，也符合第2代药物本身具有较大毒副作用的特点。然而，奥希替尼目前在大部分地区的医保报销范围仅包括EGFRTM耐药突变，自费购买月治疗费用1万5千多对比2千左右，患者经济负担上差距较大，尤其是需要长期用药治疗的情况下。
供稿/宋磊
指导/郭人花教授
编辑/张晨
单位/南京医科大学第一临床医学院肿瘤科
郭人花教授
南京医院（医院）肿瘤科副主任，主任医师
南京医科大学肿瘤学系副主任，教授，博士生导师
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